Repositório RCAAP

Entre o período do final da dinastia Ming ao início da dinastia Qing, o catolicismo deu nova entrada em território chinês graças aos esforços dos jesuítas. Depois de deixarem as suas primeiras pegadas na cidade de Macau, os jesuítas espalharam-se um pouco por toda a China e, desde as províncias costeiras, como Guangdong e Fujian, até aos centros políticos, em Nanquim e Pequim, evangelizaram camponeses, letrados, funcionários, nobres e imperadores, e exerceram cargos em várias dinastias, incluindo a dinastia Ming e a dinastia Qing. A razão pela qual os jesuítas alcançaram realizações mais notáveis e duradouras do que outras ordens religiosas na China é que, em primeiro lugar, eles adaptaram-se à cultura chinesa e adotaram, desde o início, uma atitude mais aberta, aprendendo, assim, a língua e a escrita chinesas enquanto estudavam assiduamente os clássicos do confucionismo. E, em segundo lugar, os jesuítas sempre foram tenazes e cuidadosos no seu contacto com o povo chinês, além de ser constante, o contacto era também inclusivo, o que permitia aos jesuítas chegar a todos os grupos sociais e pregar, assim, às várias camadas da sociedade chinesa. Foram, então, a permeabilidade e a abertura dos jesuítas que lhes permitiram adotar diferentes abordagens missionárias para diferentes grupos chineses. A fim de alcançar os melhores resultados numa missão de tão importância para a ordem, os jesuítas souberam destacar as diferentes características do catolicismo, mas também as semelhanças entre o catolicismo e o confucionismo em certos aspetos, nunca esquecendo os pontos fortes que a si e à religião católica estavam associados: a ciência e a tecnologia ocidentais – inovadoras para a sociedade chinesa – e a vida após a morte – a grande promessa do catolicismo. Assim, a imagem do catolicismo não foi uniforme aos olhos dos letrados confucionistas que ocuparam o papel mais importante na estrutura do Estado, dos imperadores que possuíram o supremo poder e das massas populares que constituíram a maioria da população chinesa. As diferenças e ligações entre as imagens determinaram o futuro destino do catolicismo. Este trabalho pretende, assim, analisar as diferentes imagens do catolicismo nas visões dos diferentes grupos da sociedade chinesa, para explorar as características do desenvolvimento do catolicismo na China.

The rise of Industry 4.0 and, therefore, the integration of Internet of Things (IoT), cloud computing, data processing and analytics into the factories infrastructures has enabled the possibility to automatically collect, transform and process data from the manufacturing floors. This, complemented with the use of Process Mining (PM) algorithms and other data extraction techniques, allows us to use data extracted from resources activities, either human or machines, in order to discover, compare and therefore enhance the manufacturing processes of any industry. The objective of this project is to create a flexible Resource Allocation System (RAS) designed to provide production managers with decision support for optimizing future resource allocations within specific business process activities. The RAS takes into account various classification criteria, including performance, cost, frequency, and resource centrality metrics. By leveraging historical data from similar business processes within the organization and analyzing this data using Process Mining (PM) techniques such as process discovery and organizational mining, our goal is to extract comprehensive insights into resource utilization within business processes. This information enables us to identify patterns and bottlenecks, ultimately leading to more informed and expedited resource allocation decisions for the industry’s future processes.

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Deep learning techniques have been applied to electroencephalogram (EEG) signals, with promising applications in the field of psychiatry. Schizophrenia is one of the most disabling neuropsychiatric disorders, often characterized by the presence of auditory hallucinations. Auditory processing impairments have been studied using EEG-derived event-related potentials and have been associated with clinical symptoms and cognitive dysfunction in schizophrenia. Due to consistent changes in the amplitude of ERP components, such as the auditory N100, some have been proposed as biomarkers of schizophrenia. In this paper, we examine altered patterns in electrical brain activity during auditory processing and their potential to discriminate schizophrenia and healthy subjects. Using deep convolutional neural networks, we propose an architecture to perform the classification based on multi-channels auditory-related EEG single-trials, recorded during a passive listening task. We analyzed the effect of the number of electrodes used, as well as the laterality and distribution of the electrical activity over the scalp. Results show that the proposed model is able to classify schizophrenia and healthy subjects with an average accuracy of 78% using only 5 midline channels (Fz, FCz, Cz, CPz, and Pz). The present study shows the potential of deep learning methods in the study of impaired auditory processing in schizophrenia with implications for diagnosis. The proposed design can provide a base model for future developments in schizophrenia research.

Perante o surgimento da pandemia em 2020, os governos mundiais tomaram medidas restritivas para proporcionar o distanciamento social e impedir a propagação da doença. As bibliotecas de ensino superior tiveram que se organizar no acesso a serviços a distância. A pesquisa tem como objetivo analisar o apoio no ensino a distância e os recursos oferecidos on-line pelas bibliotecas acadêmicas no Brasil e em Portugal. Analisamos o apoio no ensino a distância fornecido pelas bibliotecas no Brasil e em Portugal, observado em um inquérito baseado nos Standards for Distance Learning Library Services (ACRL, 2016). Os dados obtidos demonstram que houve benefícios para estes serviços.

Donatolaiskiista 300-luvulla ja 400-luvun alkupuolella Pohjois-Afrikassa oli kristittyjen sisäinen konflikti. Sen juuret ulottuivat Diocletianuksen toimeenpanemaan kristittyjen vainoon 300-luvun alussa ja erityisesti vainojen jälkeiseen välienselvittelyyn kristittyjen kesken. Tämä artikkeli käsittelee Hippon piispan Augustinuksen ja donatolaisen Cirtan piispan Petilianuksen käymää kiistaa väkivallan oikeuttamisesta ja tuomitsemisesta vuosien 400–401 paikkeilla. Augustinuksen kiistely Petilianuksen kanssa on koottu teokseen Contra litteras Petiliani, ’Petilianuksen kirjeitä vastaan’, ja on osa Augustinuksen kirjallista sotaa donatolaisia vastaan. Augustinus korosti, että ilman oikeaa auktoriteettia ja oikeaa perustetta väkivalta oli samaa kuin rikollisten väkivalta ja siihen liittyvä kärsimys tuli rangaistuksena. Petilianuksen näkökulmasta maallisen vallan harjoittama väkivalta oli pahuutta, vaikka valta olikin kristittyjen keisareiden käsissä, kun taas Augustinus piti Rooman valtion väkivaltaa oikeutettuna.

Sentence comprehension can be facilitated when readers anticipate the upcoming word. Notwithstanding, it remains uncertain if only the most expected word is anticipated, as postulated by the serial graded hypothesis, or if all probable words are pre-activated, as proposed by the parallel probabilistic hypothesis. To test these contrasting accounts, we compared the processing of expected and unexpected words with second-best words, i.e. the second most expected word in a sentence. The results, from 30 participants, revealed a graded facilitation effect for the expected words, indexed by the N400 mean amplitude, which was the least negative for the most expected words, intermediate for second-best words, and most negative for unexpected words. The Post-N400 Positivity analysis did not reveal any significant effects. The facilitation effect found for the most expected and second-best words suggests that readers can pre-activate multiple candidates during sentence comprehension.

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O cancro colo-rectal é uma das principais causas de morte no mundo ocidental. Trata-se de uma doença heterogénea com diferentes vias de desenvolvimento, uma das quais é a Via Serreada caracterizada pela ocorrência de mutações no gene BRAF nomeadamente a mutação BRAF V600E. No entanto ensaios feitos com a mutação BRAF V600E mostraram que esta não é suficiente para induzir a transformação maligna e provoca em vários tipos celulares Oncogene Induced Senescence – OIS. O facto de ter sido encontrada sobre expressão de Rac1b em amostras de tumores e ter sido demonstrada uma cooperação entre BRaf-V600E e Rac1b para a sobrevivência celular em células HT29 sugeriu esta GTPase como interveniente na transformação maligna quando a mutação BRAF V600E está presente. Estudos preliminares sugeriram então a hipótese de haver comunicação celular por via de citocinas, nomeadamente, PDGF-BB e IL-8 entre a célula tumoral e células do estroma durante o processo de progressão tumoral envolvendo a expressão do receptor CXCR4. Foi então criado um novo modelo celular de células normais de cólon, NCM460, transformadas com o sistema indutível (ProteoTuner – Clontech) para estudar os efeitos da expressão de Rac1b e BRaf-V600E. Os níveis de expressão dos inibidores de proliferação p14ARF e p15INK4b aumentaram nas células NCM460 transfectadas com pPTuner BRaf-V600E indicando indução de OIS. Já a expressão de Rac1b apresenta efeito antagónico, inibindo a expressão de marcadores de senescência e ainda um aumento da expressão de IL-8. Sendo o IL-8 um estímulo para a produção de SDF1 pelo estroma o efeito da activação do receptor de SDF1, o CXCR4, na expressão de Rac1b foi mimetizado pela sua sobre-expressão nas NCM460. Os resultados sugerem que CXCR4 provoca um aumento da expressão de Rac1b para níveis semelhantes aos encontrados em células tumorais. Os resultados deste trabalho sustentam o modelo de OIS induzido pela mutação BRaf-V600E numa célula de cólon normal e que Rac1b tem um efeito contrário. Posteriormente, por um processo que ainda é necessário definir ocorre na célula aumento da expressão de Rac1b criando um ciclo de retro alimentação entre a célula tumoral e as células envolventes do estroma pelo eixo IL-8- SDF-1- CXCR4 que sustenta a expressão de Rac1b e conduz a progressão tumoral.

Sintra is a charming village situated circa 30 km away from the Lisbon city centre, used since the Middle Ages (and even before, during the Muslim period), as a second residence by the nobility and the royal family. But Sintra is much more than the village itself: it encompasses a large area of mountain, with forests, lagoons and waterfalls, private parks and large estates with magnificent villas, palaces, chapels. Known to have a micro-climate, much fresher in the summer than the capital, it became, in the eighteenth centuries and nineteenth, a trendy place for the high bourgeoisie and the aristocracy. From being a refuge from summer heat and plagues for the Portuguese court, and a renowned hunting ground, the fame of Sintra grew. In the 19th century both the village and the mountain became part of the European Grand Tour. Ferdinand II, came to Portugal to marry Queen Mary II, fell in love with the place, and had a fairytale palace built at the top of the hill, over the ruins of the ancient Hieronymite monastery. Following the Romantic taste of the epoch, he surrounded the palace with a magnificent park, full of exotic plant species, mixed with local species, and he reforested the Sintra mountain.

A epilepsia é uma perturbação cerebral caracterizada pela predisposição para gerar crises espontâneas recorrentes. A sincronização repentina e temporária da atividade neuronal devido a um desequilíbrio entre a neurotransmissão inibitória, mediada pelo GABA, e excitatória, mediada pelo glutamato, é o mecanismo responsável pelas crises. Trata-se de uma doença com elevada prevalência, afetando cerca de 50 milhões de pessoas, no entanto, cerca de 30% dos doentes sofrem de epilepsia refratária à terapêutica farmacológica, necessitando de recorrer a estratégias mais invasivas para o controlo sintomático da doença. Segundo a mais recente classificação da ILAE, esta patologia é categorizada em generalizada, focal e com início desconhecido. A variante mais frequente de epilepsia focal em seres humanos é a epilepsia do lobo temporal, acometendo principalmente o hipocampo. A epileptogénese é o processo pelo qual um cérebro saudável, após um insulto, desenvolve crises espontâneas. No entanto, há necessidade de esclarecer a fisiopatologia deste processo para a criação de novas estratégias terapêuticas. As mudanças na fisiologia do cérebro, como as alterações na sinalização do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e do seu recetor de tropomiosina B (TrkB-FL) contribuem para a fisiopatologia desta doença. O BDNF é responsável por processos de neuroprotecção endógena, tais como a sobrevivência neuronal e a neurogénese. Na presença de condições excitotóxicas, os recetores TrkB-FL são clivados por calpaínas dando origem a um recetor truncado, TrkB-T’, e a um fragmento intracelular, TrkB-ICD, comprometendo, assim, as ações neuroprotetoras do BDNF. Num modelo in vitro de status epilepticus (SE) foi demonstrado níveis diminuídos de TrkB-FL e níveis aumentados de TrkB-T’, o que sugere que o recetor é clivado nestas condições de SE. Já foi demonstrado que níveis elevados de BDNF num contexto pós crise, pode induzir uma forma aberrante de neurogénese e a dispersão das fibras musgosas. Além disso, previamente, um estudo recente revelou que o TrkB-ICD é uma proteína capaz de se deslocar até ao núcleo da célula e fosforilar diversas proteínas, alterando, desta forma a expressão génica no contexto da epilepsia. Estudos in vitro, in vivo e ex vivo, num contexto de doença de Alzheimer, revelaram a capacidade do TAT-TrkB em inibir a clivagem do TrkB-FL e de restaurar a sinalização BDNF/TrkB. No entanto, a caracterização da clivagem do TrkB-FL no modelo in vivo e a formação e função do TrkB-ICD continuam por esclarecer na epilepsia. O principal objetivo desta tese foi compreender o mecanismo pelo qual o BDNF está implicado na epileptogénese e perceber o papel da clivagem do TrkB-FL e a sua modulação num modelo experimental de epilepsia. De forma a desenvolver um modelo experimental, ratos Sprague-Dawley machos com 7 semanas foram injetados com kainato (KA) (10 mg/kg, intraperitoneal, ip). O modelo de epilepsia induzida por KA revelou ter sido bem estabelecido, uma vez que permitiu a ocorrência de crises espontâneas após 4 semanas da sua administração. Para o estudo da clivagem do TrkB-FL foram formados dois grupos: 1) animais sacrificados 1.5-4 horas após o KA e que apenas tiveram SE; 2) animais sacrificados 4 semanas após o KA e que desenvolveram epilepsia. Os animais controlo foram injetados com solução salina. As crises foram caracterizadas utilizando a Escala de Racine Modificada. Neste estudo, a proliferação neuronal foi avaliada através da coloração com Ki67, os neurónios hipocampais foram avaliados através do NeuN e a dispersão das fibras musgosas foi avaliada através da sinaptoporina. Para estudar o impacto da modulação na sinalização BDNF/TrkB, foram criados quatro grupos: 1) controlo; 2) TAT-TrkB; 3) KA, e 4) TAT-TrkB+KA. Todos os grupos foram sacrificados 3-4 horas após a última administração, durante o SE. Ao avaliar os hipocampos dos animais sacrificados 1.5-4 horas após o KA, foi possível observar uma diminuição significativa dos níveis proteicos de TrkB-FL e uma tendência para o aumento do rácio TrkB-ICD/TrkB-FL, o que sugere uma possível clivagem do TrkBFL nestes animais, quando comparados com os animais controlo. É importante ressalvar que, nos animais em SE foi possível observar um efeito positivo dos níveis proteicos de TrkB-ICD no número de crises nestes animais. No entanto, nos ratos com epilepsia estabelecida, não foi observado uma diminuição significativa nos níveis de TrkB-FL ou aumento da relação TrkB-ICD/TrkB-FL, sugerindo que essa clivagem pode não ocorrer durante a progressão da epilepsia. No entanto, pela limitação do número de animais, no futuro este número será aumentado e os animais serão segregados segundo a gravidade das crises, permitindo uma análise mais detalhada do papel da clivagem do TrkB-FL na epilepsia. Com base nos resultados obtidos, pode-se especular que a sinalização do BDNF/TrkB exerce um efeito epileptogénico nas fases iniciais desta doença, no entanto, não se perpetua durante a progressão da mesma. Quanto à análise de imunohistoquímica, foi observado um aumento da proliferação neuronal em animais mais jovens, independentemente da sua condição. No entanto, os animais com epilepsia estabelecida tendem a ter um volume maior do hipocampo, possivelmente relacionado com a dispersão das células granulares no Girus Dentado (DG). No futuro, a neurogénese deverá ser avaliada em diferentes pontos no tempo. Análises qualitativas de coloração de NeuN em animais com epilepsia estabelecida revelaram uma perda de imunoreactividade, sugestiva de neurodegeneração, e uma dispersão da camada granular do DG. Além disso, foi observada uma maior imunoreatividade à sinaptoporina no DG nestes animais, o que sugere a dispersão das fibras musgosas. Ao avaliar a modulação da clivagem do TrkB-FL usando o TAT-TrkB, foi possível observar que os animais tratados com KA apresentaram uma diminuição significativa nos níveis de proteína TrkB-FL, no entanto os animais injetados com TAT-TrkB 24 horas antes do KA não mostraram diferenças em comparação com os animais tratados com KA. Desta forma, o TAT-TrkB não foi capaz de prevenir a diminuição dos níveis de TrkBFL em animais com SE. A variabilidade entre os animais tratados com KA, que apresentam diferentes graus de gravidade das crises, o processo de degradação do TrkB-ICD, juntamente com o número baixo de animais, pode explicar a falta de diferenças nos níveis de proteína TrkBICD e na relação TrkB-ICD/TrkB-FL. Globalmente, este estudo oferece uma nova perspetiva sobre a fisiopatologia da epilepsia, ao sugerir que a clivagem do TrkB-FL contribui para a epileptogénese num modelo in vivo de epilepsia. Além disso, estabeleceu uma correlação entre o fragmento TrkB-ICD e a frequência de crises. Estes resultados são o primeiro passo para a identificação de novos alvos terapêuticos na epilepsia refratária.

O cancro é uma doença multifatorial, caracterizada pelo crescimento anormal de células que podem invadir tecidos próximos ou mais distantes em um processo denominado metástase. Recentemente, vários estudos têm sido publicados com a conclusão de que o cancro pode surgir devido a fatores externos (fatores químicos, radiação, meio ambiente, entre outros) e internos (hormonas e mutações). Atualmente, existem diversos tratamentos para o cancro, como cirurgia, quimioterapia, radioterapia e laserterapia. No entanto, devido à mutações e resistência aos tratamentos, o cancro ainda é uma doença com poucas soluções de tratamento eficazes. Mutações em regiões específicas do genoma, como o c-MYC, são cada vez mais um objeto de estudo central, devido ao seu envolvimento direto em processos celulares como o controlo do ciclo celular, bem como na proliferação e diferenciação de células cancerígenas. A transcrição do c-MYC pode ser regulada por diferentes mecanismos e proteínas, incluindo por estruturas como o G-quadruplexo (G4) localizadas na região promotora deste gene. Os G4s são estruturas secundárias de DNA que, apesar de serem dinâmicas, são relativamente estáveis. Estas estruturas são atualmente investigadas como alvos terapêuticos com o objetivo de regular negativamente a transcrição de oncogenes, como o c-MYC. Eles podem ser desdobrados pela ação de enzimas, como as helicases. As helicases são uma família de proteínas fundamentais nos processos de transcrição e replicação, uma vez que são capazes de se ligar a estruturas secundárias de ácidos nucléicos e desenrolá-las. Algumas helicases, como a DHX36, são mais específicas a desenrolar estruturas como os G4 do que em estruturas em dupla helice de DNA e RNA. Atualmente, diversas pequenas moléculas capazes de se ligar aos G4, estão em processo de estudo visando melhorar a sua seletividade para o G4 em relação a outras estruturas secundárias como a dupla helice de DNA. Apesar da enorme quantidade de estudos em torno deste tema, apenas 3 pequenas moléculas chegaram a ensaios clínicos, embora nenhuma tenha sido aprovada com esse tipo de mecanismo de ação. Com isto em mente, este projeto propõe uma nova abordagem ao desenho de ligandos de G4. O nosso alvo é a interação entre o c-MYC G4 e o seu regulador negativo, a helicase DHX36, com a intenção de conseguir uma maior seletividade, sem comprometer a eficiência da estabilização do G4 utilizando pequenas moléculas. Para atingir esse objetivo principal, este trabalho foi planeado usando uma abordagem multidisciplinar. Na primeira fase desta tese de mestrado, foi aplicada uma abordagem in silico para o desenho de uma biblioteca de compostos e, posterior seleção e filtragem dos compostos alvo. A segunda fase focou-se em estudos de vias de síntese química para obter os compostos selecionados, complementada por uma abordagem de validação experimental in vitro para avaliar a capacidade de estabilização do G4 pelas moléculas sintetizadas. Assim, no decorrer desta tese de mestrado, construímos e analisamos uma biblioteca virtual quimicamente diversa, composta por 1080 derivados de indoloisoquinolinas com propriedades ‘drug-like’. Essa biblioteca foi construída a partir de dados da literatura que indicam que moléculas com anéis aromáticos fundidos podem interagir com o G4 e que as cadeias laterais com grupos alifaticos/aromáticos que apresentem átomos dadores/aceitadores de hidrogénio podem estabilizar o complexo do composto com o G4, através de interações com as guaninas e com os grupos fosfatos da sua cadeia principal. De modo a avaliar quais os compostos seriam promissores, recorremos ao docking molecular. Com este fim, selecionámos três programas diferentes de docking, com diferentes ’scoring functions’ e/ou algoritmos de procura. Para organizar os resultados vindos dos diferentes programas, utilizámos um protocolo de ’consensus scoring’ para ordenar as melhores moléculas identificadas pelos diferentes programas. Analisando a classificação de compostos obtidos pelo ’consensus’, observámos que as dissubstituições assimétricas feitas ao núcleo da indoloisoquinolina apresentam melhores energias de ligação com o G4 e que metilpiridinas e acetilpiridinas são as cadeias laterais com maior prevalência nos compostos com maior afinidade. Além disso, conseguimos corroborar o que já foi descrito na literatura, observando que o núcleo da indoloisoquinolina interage com as guaninas do G4 através de ligações π e que as cadeias laterais podem interagir com as guaninas por π-π stacking ou com o ’backbone’ de fosfato da cadeia de DNA através de interações eletrostáticas. Em seguida, estabelecemos duas rotas sintéticas para alcançar a di-substituição assimétrica do núcleo de 5-amino-8-cloro-11H-indolo[3,2-c]isoquinolina. A primeira abordagem explorou a reatividade nucleofílica do grupo 5-amino. Para tal, sintetizámos, com rendimentos moderados (38-47%), o composto de partida (etil 5-amino-8-cloro-11H-indolo[3,2-c]isoquinolina-11-carboxilato - 68) através de uma ciclização por tandem catalisada por base (NaH), numa reação ‘one-pot-two-step’. De seguida, tentámos introduzir a cadeia lateral através de reações SN2 com 2 reagentes eletrofílicos diferentes, com bromo e tosilo como grupos abandonantes e diferentes condições de reação que já haviam sido testadas no nosso laboratório para reações similares. Infelizmente, não tivemos sucesso na obtenção dos produtos 5-amino-monosubstituidos. A segunda rota sintética começou por explorar a reatividade do azoto presente no indol. A hidrólise do grupo carboxilato do composto 68 permitiu obter, com ótimos rendimentos (80-93%), o derivado com o indol desprotegido (69). Este foi então usado para obter três derivados de 11-metilpiridina (70, 71 e 73) e dois derivados de 11-etilamina (76 e 77 com rendimento moderado (21-39%) a bom (57-86%) dos compostos puros isolados. Prosseguimos com o nosso objetivo de sintetizar compostos di-substituidos, tentando realizar a substituição na posição 5-amino. Começámos com o composto 70 como material inicial e usámos as melhores condições de reação para a SN2 do azoto do grupo indol: Cs2CO3 como base e acetonitrilo em refluxo como solvente. Além disso, aumentamos o tempo de reação, mas mais uma vez, a reação falhou. Finalmente, para testar a capacidade de estabilização da estrutura DNA-G4 pelos compostos sintetizados, realizamos um ensaio de fusão do DNA por método de Transferência de Energia de ressonância por fluorescencia (FRET). Através deste ensaio, concluímos que todas as indoloisoquinolinas ensaiadas não são bons ligandos nem bons estabilizadores de estruturas paralelas de G4, apresentando um ΔTm menor do que 1 ºC. Este resultado vai ao encontro das conclusões retiradas dos estudos de docking molecular feitos, que indicam que compostos di-substituídos são os melhores ligandos. No geral, os objetivos específicos propostos para este trabalho foram alcançados, ou seja, conseguimos fazer o desenho e screening virtual dos detivados de indoloisoquinolinas, sintetizar moleculas com diferentes capacidades inibitórias previstas pelo estudo computacional e avaliar a habilidade de estabilizar o G4 através de ensaios de FRET. Os resultados obtidos permitiram concluir que devido à baixa reatividade do grupo 5-NH2, é necessário desenhar uma abordagem sintética diferente para que seja possível obter os derivados 5,11-di-substituídos desenhados. Com isso em mente, os próximos passos irão focar-se na definição de qual a melhor abordagem e sintetizar os compostos mais promissores, nomeadamente, os di-substituidos. Assim, a partir deles poderemos avaliar, não só a sua capacidade de estabilizar o G4, mas também de inibir a interação com a helicase. Além disso, mais estudos computacionais, como dinâmica molecular, podem ser feitos para que possamos perceber melhor a interação dos derivados com o c-MYC G4 e, com isso, obter um maior conhecimento da relação estrutura-atividade. A partir dos dados obtidos desses estudos, poderemos otimizar ainda mais os compostos da nossa biblioteca e identificar derivados com melhor afinidade e seletividade para a interação c-MYC G4:helicase.

Atualmente, considerando as dificuldades sentidas no panorama económico mundial, uma das grandes preocupações industriais passa pela redução de custos associados à produção e à criação de valor. Os importantes avanços tecnológicos, a globalização da concorrência e uma diminuição dos custos nas linhas de produção, geram uma crescente pressão a empresas fornecedores de serviços e/ou produtos. O caso apresentado nesta Dissertação está inserido na melhoria do desempenho operacional da área do fabrico da empresa X, líder de mercado na comercialização de medicamentos genéricos em Portugal. Foi estudado e analisado o procedimento de mudança de linha de uma máquina de compressão com o objetivo de reduzir o mesmo. As principais limitações identificadas estão presentes no fluxo de materiais, experiência dos operadores na máquina em estudo e na falta de normalização de processos. Nesse sentido, a presente Dissertação apresenta os resultados obtidos da implementação de ferramentas selecionadas, partindo do estudo de exemplos da revisão bibliográfica. Relativamente aos impactos resultantes da implementação das iniciativas propostas, destaca-se a redução de 25,4% do tempo médio de mudança de linha que resultaria numa poupança anual de 25,000€.

The human voice is a primary tool for verbal and nonverbal communication. Studies on laughter emphasize a distinction between spontaneous laughter, which reflects a genuinely felt emotion, and volitional laughter, associated with more intentional communicative acts. Listeners can reliably differentiate the two. It remains unclear, however, if they can detect authenticity in other vocalizations, and whether authenticity determines the affective and social impressions that we form about others. Here, 137 participants listened to laughs and cries that could be spontaneous or volitional and rated them on authenticity, valence, arousal, trustworthiness and dominance. Bayesian mixed models indicated that listeners detect authenticity similarly well in laughter and crying. Speakers were also perceived to be more trustworthy, and in a higher arousal state, when their laughs and cries were spontaneous. Moreover, spontaneous laughs were evaluated as more positive than volitional ones, and we found that the same acoustic features predicted perceived authenticity and trustworthiness in laughter: high pitch, spectral variability and less voicing. For crying, associations between acoustic features and ratings were less reliable. These findings indicate that emotional authenticity shapes affective and social trait inferences from voices, and that the ability to detect authenticity in vocalizations is not limited to laughter. This article is part of the theme issue ‘Voice modulation: from origin and mechanism to social impact (Part I)’.

The conditions for the practice of anthropology as a social science in Europe have again changed considerably since the beginning of the new century. In this paper I was asked to make an assessment of what are the contemporary conjunctural constraints that mould our practice as anthropologists. I start by considering the political environment that frames our institutional practices on opposite sides of Europe. Then I go on to propose that we need to be more explicit about the slow and silent erosion of the background assumptions that used to underly our anthropological thinking throughout the twentieth century. I propose that, both in methodological and theoretical terms, we are facing today a new anthropological synthesis—using this last word to refer to the broader analytical parameters that frame our discipline.

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A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa crónica, sem terapia eficaz até à data. Esta doença caracteriza-se pela neurodegenerescência dos neurónios motores (NMs) superiores e inferiores, acompanhada por alterações funcionais nas células gliais, tais como os astrócitos e microglia. Embora estes dois tipos de glia contribuam ativamente para a homeostase intercelular no sistema nervoso central (SNC), são também responsáveis pelo processo de neuroinflamação, uma característica frequentemente associada à degenerescência dos NMs. Em condições fisiológicas, os NMs, os astrócitos e a microglia comunicam entre si de forma dinâmica, através de recetores e ligandos que dependem de contato e, ao mesmo tempo, através da sinalização parácrina, a qual é independente do contato. Os exossomas, ou pequenas vesículas extracelulares (sVEs), desempenham um papel crítico como mediadores parácrinos, transportando diferentes moléculas sinalizadoras, tais como proteínas agregadas e/ou RNAs reguladores. Em particular, os miRNAs constituem uma classe de pequenos RNAs não codificantes capazes de regular a expressão de centenas de genes alvo, tanto a nível transcricional como pós-transcricional, desempenhando assim diversas funções biológicas tanto em contexto normal como patológico. Estudos anteriores realizados no laboratório de Neuroinflamação, Sinalização e Neuroregeneração identificaram a sobre-expressão do miR-124 em NMs transfetados com a proteína SOD1 expressando a mutação G93A (mSOD1), um modelo muito usado para a ELA. O aumento do miR-124 foi igualmente observado tanto no secretoma como nos exossomas derivados desses mesmos NMs mSOD1, demonstrando conduzir a um aumento do número de células microgliais reativas da medula espinhal (ME) de ratinhos MSOD1. Face a isso, a transfeção dos NMs mSOD1 com um inibidor do miR-124 (anti-miR-124) restaurou as deficiências na ramificação/crescimento das neurites, na dinâmica sináptica e no transporte axonal. Para além disso, o secretoma dos NMs mSOD1 tratados com anti-miR-124 inibiu o aparecimento de marcadores de reatividade glial e combateu a desregulação de miRNAs associados à inflamação nas culturas organotípicas da espinal medula de ratinhos que manifestavam sintomatologia precoce de ELA. Assim sendo, o objetivo desta tese foi aprofundar o conhecimento dos efeitos mediados pelos exossomas derivados de NMs mSOD1, e de NMs mSOD1 tratados com anti-miR-124, num sistema de tricultura capaz de mimetizar as interações entre NMs e as células gliais. Para tal, foi utilizado um dispositivo multi-compartimentalizado, fabricado em micro-escala, pioneiramente utilizado para a tricultura de NMs com microglia e astrócitos da ME. Para além de ser multi-compartimentalizado, este dispositivo possui microcanais que permitem não só o contato das neurites com os restantes tipos de células, como também a comunicação parácrina entre todas as células. Os resultados obtidos no âmbito desta tese mostraram que a incubação de exossomas derivados de NMs mSOD1 não interfere com o crescimento e o número de neurites, nem induz apoptose nos NMs em tricultura. Em contrapartida, os mesmos exossomas afetaram a morfologia dos astrócitos, reduzindo o seu perímetro, área e diâmetro, conforme descrito para a morfologia de astrócitos reativos. Ainda que a captação de exossomas derivados de NMs mSOD1 tratados com anti-miR-124 tenha sido evidente tanto na micróglia como nos astrócitos, a mesma não teve efeitos da morfologia dos astrócitos, relativamente aos efeitos causados por exossomas de NMs mSOD1. Ainda assim, na micróglia, os exossomas derivados de NMs mSOD1 tratados com anti-miR-124 mitigaram a redução da intensidade da immunofluorescência de S100B, comparativamente ao decréscimo causado pela incubação com exossomas de NMs mSOD1. Em suma, este trabalho revelou alguns aspetos relevantes sobre o papel dos exossomas mSOD1 na propagação da doença a partir dos MNs até à micróglia e/ou aos astrócitos, bem como o potencial do anti-miR-124 como abordagem terapêutica em ELA. Ademais, este trabalho serve como referência para estudos futuros que utilizem sistemas microfluídicos semelhantes para mimetizar interações num microambiente multicelular. Trabalhos em progresso e futuros deverão explorar e confirmar que tipo de benefícios a modulação do miR-124 nos NMs mSOD1 tem na atividade dos seus exossomas, e de que forma os mesmos podem ser utilizados como estratégia terapêutica em contexto de ELA.

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O presente trabalho, enquadra-se na modalidade de estágio curricular, realizado no Agrupamento de Escolas do Bairro Padre Cruz, para obtenção do grau de Mestre em Ciências da Educação, na área da Educação Intercultural. A área de intervenção em que esta modalidade de trabalho se insere é a Mediação Socioeducativa em contexto escolar. E teve como principal objectivo compreender como se aplica a mediação num contexto tão dinâmico e heterogéneo como é o caso da Escola do Bairro Padre Cruz. Durante o estágio, integrei um conjunto de projectos e actividades que incidiram, fundamentalmente, no apoio à dinamização das acções levadas a cabo pelo GAAF (Gabinete de Apoio ao Aluno e à Família), na presença e análise do trabalho realizado no EIRA (Espaço de Integração, Reflexão e Actividade) e ainda, na concepção e desenvolvimento de um Clube de Mediação. A realização do estágio nestes diferentes projectos/serviços do Agrupamento de Escolas do Bairro Padre Cruz permitiu-me compreender como se pratica e desenvolve a mediação num contexto como este. Ao mesmo tempo, consolidei essas aprendizagens com um conjunto de bases teóricas que não só fundamentaram a área de intervenção em que estava a actuar, como também o contexto escolar em que estava inserida.