Repositório RCAAP

A importância de Tavira e do Algarve na projecção e consolidação do império português. As grandes transformações militares da Renascença e suas repercussões em Tavira, elevada a cidade por D. Manuel I.

Introdução: A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é hoje considerada uma doença multisistémica e heterogénea caracterizada por atrofia muscular progressiva, insuficiência respiratória e morte entre a 3 a 5 anos após o diagnóstico. No cerne da ELA existe um processo neurodegenerativo implacável com destruição dos neurónios motores, originando sintomas motores e extra-motores, incluindo disfunção cognitiva até 50% dos casos. O envolvimento dos músculos respiratórios é um momento chave ao longo da história natural da doença, uma vez que a insuficiência respiratória e as infeções respiratórias são as causas de morte mais frequentes. A Creatina Quinase (CK) e o sistema Creatina/Fosfoscreatina (Cr/PCr) são atores fundamentais no funcionamento celular normal e em particular, em tecidos com altas necessidades energéticas, como o músculo e o cérebro, locais implicados na ELA. A CK é um biomarcador sérico acessível, habitualmente incluído na avaliação laboratorial inicial de pacientes com suspeita de doença neuromuscular. Há mais de 50 anos que são descritos valores séricos elevados de CK em cerca de 23 a 75% dos doentes com ELA, classicamente descritos como resultado de atrofia muscular secundária a degeneração progressiva dos neurónios motores, no entanto, não é consensual quais os mecanismos implicados. Mediante uma revisão da literatura, não existem estudos que avaliem o valor preditivo do CK no declínio respiratório em doentes com ELA, por este motivo, este trabalho tem como objetivo principal avaliar esta questão. Metodologia: Estudo retrospetivo de uma população portuguesa de 320 doentes com ELA através da análise de uma base de dados com dados demográficos, CK, o declínio da escala funcional (ΔFS), a capacidade vital forçada (CVF) e amplitude média da resposta motora do nervo frénico (mFre) obtidos aquando da primeira observação. Na ausência de métodos objetivos para avaliar a composição corporal, a massa magra e a massa gorda foram estimadas a partir do índice de massa corporal (IMC) registado na primeira observação utilizando uma fórmula validada para o efeito. Valores de CK acima do percentil 90 ajustados ao sexo foram considerados elevados (CK≥P90). O tempo entre o início dos sintomas e o início de Ventilação Não-Invasiva (VNI) foi utilizado como medida da falência respiratória. Regressão linear e diferentes métodos de análise de sobrevida foram utilizados para estudar a associação entre CK, CVF, mFre, índices estimados de medidas de composição corporal e declínio funcional por ALSFRS-R (ΔFS). Resultados: Na nossa amostra, valores elevados de CK foram associados ao sexo masculino (p<.001), forma de apresentação medular (p=.018) e CVF≥80% (p=.038). A correlação Spearman revelou que os valores séricos de CK apresentavam uma fraca correlação negativa com a idade ao diagnóstico [rs(318)=-0.22, p<.001] e uma moderada correlação negativa com massa gorda estimada [rs(269)=-0.31, p<.001]. Por outro lado, foi observada uma moderada correlação de Spearman positiva entre os valores séricos de CK e massa magra estimada [rs(269)=0.37 p<.001] e o valor calculado da taxa metabólica em repouso [rs(269)=0.34, p<.001]. Não foram identificadas correlações estatisticamente significativas entre os valores de CK e as variáveis em estudo na avaliação objetiva da função respiratória (CVF e mFre). No modelo de regressão linear multivariada o único preditor para os valores séricos de CK que atingiu significância estatística foi a forma de apresentação, dos quais foi estimado que os doentes medulares têm valores séricos de CK cerca de 23.4% mais elevados que os doentes com forma de apresentação bulbar [β=-0.234 (95% CI -0.349, -0.118), p<.001]. O modelo de riscos proporcionais de Cox (CPH) confirmou como fatores preditivos de sobrevida a idade mais avançada [HR=1.031 (95% IC 1.017, 1.045), p<.001], forma de apresentação bulbar [HR=1.752 (95% IC 1.242, 2.494), p=.001], menor período de tempo entre o início dos sintomas e a primeira observação [HR=0.979, 95% IC 0.967, 0.991), p<.001)] um IMC mais baixo [HR=0.952 (95% IC 0.915, 0.991), p=.016] e um maior ΔFS [HR=2.485 (95% IC 2.041, 3.027), p<.001], por outro lado o valor de CK não revelou associação [HR=1.000 (95% IC 1.000, 1.001), p=.247]. Relativamente ao tempo de insuficiência respiratória tal como definida pelo momento da VNI, o CPH identificou o CK≥P90 [HR=1.001 (95% IC 1.000, 1.002), p=.038], um tempo mais curto de evolução da doença [HR=0.937 (95% IC 0.910, 0.964), p<.001], redução da mFre [HR=0.082 (95% IC 0.025, 0.273), p<.001] e maior ΔFS [HR=1.968 (95% IC 1.357, 2.854), p<.001] como fatores preditores. Discussão: Tendo em conta que o CK é um marcador de necrose muscular, valores elevados de CK podem traduzir uma perda de massa muscular mais célere e consequente envolvimento precoce dos músculos respiratórios, no entanto existem alguns aspetos importantes a ter em conta. Primeiro, neste estudo, valores elevados de CK obtidos por volta do momento da primeira observação da ELA foram associados a CVF normal (≥80%), um achado que não suporta um papel do CK na deterioração precoce da função respiratória. Segundo, o limite inferior do intervalo de confiança a 95% da taxa de risco (HR) apresentou o valor de 1.0, pelo que há a possibilidade de não haver risco acrescido atribuível a valores de CK elevados. Terceiro, o tempo entre o início de sintomas e o começo de VNI foi utilizado como medida da falência respiratória, mas esta abordagem tem riscos, em particular em doentes já com sintomas respiratórios aquando do diagnóstico. Quarto, a presença de valores séricos elevados de CK pode sugerir um fenótipo medular com declínio funcional precoce. Por fim, resta responder à questão, se a CK é um aliado ou inimigo na ELA? O papel da CK nos processos bioenergéticos moleculares e a plasticidade que possui para suportar as necessidades energéticas celulares aparenta ser benéfico durante as fases iniciais da doença. Com a progressão da doença, o estado hipermetabólico tem consequências, potenciadas pela mudança do substrato energético de fontes glicolíticas para β-oxidativas, utilizando mais oxigénio para produzir Adenosina Trifosfato (ATP) com o aumento reflexo de espécies reativas de oxigénio e metabolitos tóxicos. Desta forma o custo do aumento da reserva de CK seria tóxico para as células. Conclusão: No nosso estudo valores séricos elevados de CK são um fator preditor negativo da função respiratória. Esta associação exige uma interpretação cuidadosa e validação por estudos futuros de modo a ser confirmada. Consideramos que é possível que o custo metabólico na manutenção das reservas de CK possa acelerar o declínio respiratório, mas não podemos excluir que a subpopulação com valores muito altos de CK constitua um fenótipo particular com envolvimento respiratório precoce.

Os genes de cinases de recetores de tirosina neurotróficos (NTRK) (NTRK1, NTRK2 e NTRK3) constituem uma família de genes expressos durante o desenvolvimento embrionário e em certos tecidos no adulto, entre eles músculo liso, nervos, pele e testículos. Estes revelam-se particularmente importantes na regulação do desenvolvimento, diferenciação e sobrevivência das células neuronais, assim como no desenvolvimento de sinapses e na plasticidade neuronal. No entanto, estes genes têm também potencial oncogénico, podendo atingi-lo de diversas formas, entre as quais se encontram as fusões de gene NTRK. Estas resultam da fusão de um gene NTRK com um outro gene, o que leva à transcrição de uma proteína mutante constitucionalmente ativa e, como tal, oncogénica. Quando se avalia a sua prevalência em diversos tipos de tumores, podem-se encontrar dois grupos: o primeiro consiste em tumores raros, mas nos quais estes oncogenes são comuns, enquanto o segundo consiste em tumores mais comuns, mas com uma prevalência muito reduzida. Relativamente ao impacto que estas fusões têm a nível tumoral, quer em termos de características como de prognóstico, este ainda se encontra a ser estudado. Por este facto, associado à recente aprovação dos inibidores TRK larotrectinib e entrectinib pela Food and Drug Administration (FDA) e pela European Medicines Agency EMA, julgou-se necessário realizar uma revisão da mais recente literatura quanto ao diagnóstico e características clínicas dos tumores positivos para fusões de gene NTRK (NTRK-fp), assim como da eficácia e segurança dos fármacos acima mencionados. Para este efeito, foi realizada uma pesquisa na plataforma Pubmed por artigos publicados desde janeiro de 2017 até dezembro de 2022 e escritos em inglês, espanhol ou português, com recurso ao conjunto de termos “(NTRK Fusion AND Prognosis AND Overall Survival) OR Entrectinib OR Larotrectinib NOT Paediatric.”. Outros artigos foram ainda adicionados com base em Citation Chaining Search. Adicionalmente, os estudos tinham que incluir informação clínica sobre fusões de gene NTRK com impacto no diagnóstico, características clínicas ou demográficas, tratamento ou prognóstico, tal como sobre a eficácia, segurança ou mecanismos de resistência do entrectinib ou do larotrectinib. Foram ainda excluídos artigos que não cumprissem as condições anteriores, que fossem investigações em casos pediátricos, animais ou in vitro, que não fossem de livre acesso ou de acesso disponibilizado pelas credenciais da FMUL, repetidos, que fossem relatos de casos, séries de casos ou que estivessem no formato de comentário, correções ou outros estilos semelhantes. Com isto, obteve-se um total de 103 artigos para serem analisados. Começando pelo diagnóstico, encontram-se descritos cinco possíveis métodos para a diagnóstico de tumores NTRK-fp: Hibridização fluorescente in situ (FISH), Imunohistoquímica (IHC), Reação em cadeia de polimerase com transcriptase reversa (RT-PCR), sequenciação de próxima geração de ácido desoxirribonucleico (DNA-NGS) e de ácido ribonucleico (RNA-NGS). A técnica de FISH requere poucas amostras para análise e produz resultados rapidamente, mas existe a possibilidade de resultados positivos não corresponderem à expressão de uma proteína funcionante, para além de não ser possível avaliar outros biomarcadores e serem necessários vários conjuntos para analisar os três genes da família NTRK, resultando num aumento do custo. O RT-PCR apresenta vantagens e desvantagens semelhantes, com a mais-valia de ser necessário apenas uma análise para avaliar os três genes. Já a IHC associa as vantagens logísticas anteriores com a de detetar proteínas funcionantes, mas com a desvantagem de não poder ser usado em tecidos que expressam fisiologicamente proteínas recetoras cinases de tropomiosina (TRK) e de não avaliar outros biomarcadores concomitantemente. Por fim, as técnicas de NGS têm a vantagem de poder avaliar outros biomarcadores e de detetar fusões com parceiros de fusão desconhecidos, com a RNA-NGS tendo a vantagem adicional de detetar mutações in-frame e de ter maior sensibilidade. No entanto, são técnicas mais caras comparadas com as restantes e com maior tempo de espera pelos resultados. Tendo isto em consideração, os consensos mais recentes recomendam o uso de FISH ou RT-PCR para o diagnóstico de tumores nos quais as fusões de gene NTRK sejam comuns, enquanto o rastreio destas fusões em tumores nos quais estas sejam mais raros devem ser avaliados, idealmente, com IHC e uma técnica de NGS. A influência que as fusões de genes NTRK exercem a nível tumoral foram abordadas em dois formatos de estudo diferentes. Por um lado, “estudos em cesto”, no qual diversos tumores de origens histológicas diferentes são estudados em conjunto, tendo em comum um biomarcador em concreto. Nos estudos avaliados, pôde-se concluir que, tal como referido anteriormente, estas fusões têm uma menor prevalência em tumores mais prevalentes na população em geral, parecendo ser ligeiramente mais prevalentes em pessoas com ascendência do Sul ou Leste asiático. Relativamente a características clínicas, a presença destas fusões e de outros drivers oncogénicos é, na maioria dos casos, mutuamente exclusiva. Por fim, o fator prognóstico das fusões de gene NTRK ainda não está estabelecido, mas parece haver um consenso na literatura que, isoladamente, a sua presença corresponde a um fator prognóstico não positivo. Por outro lado, temos estudos com foco em apenas um tipo de tumor. Destes estudos destacam-se alguns achados, tais como os cancros da mama NTRK-fp serem geralmente classificados como triplo negativos (o que vai de acordo à exclusividade mútua com outras mutações oncogénicas), os tumores do sistema nervoso central não seguirem a mutualidade exclusiva previamente descrita e os cancros da tiroide NTRK-fp parecerem estar associados a uma morfologia multinodular e a um maior envolvimento linfovascular. Outros tumores avaliados, mas que não mostraram achados relevantes, incluem colangiocarcinomas, melanomas, tumores neuroendócrinos e tumores pulmonares, esofágicos e gástricos. No entanto, ao contrário dos restantes, tumores colorretais NTRK-fp parecem ter características que os distinguem dos que não têm estas fusões. Mais especificamente, tumores colorretais NTRK-fp parecem pertencer a um subgrupo de tumores do cólon direito caracterizado por aparecer em idades mais avançadas, ter um nível de carga mutacional tumoral (TMB) e de instabilidade de microssatélite (MSI) elevados e de terem um pior prognóstico quando comparados com tumores sem fusões de gene NTRK. Já quanto aos fármacos, reviu-se a evidência sobre o entrectinib, um inibidor de NTRK, ROS1 e cinase de linfoma anaplásico (ALK), e o larotrectinib, um inibidor específico de NTRK. Estes apresentam algumas semelhanças entre eles. Por um lado, ambos são metabolizados pelo citocromo CYP3A4 e pouco excretados na urina, sendo recomendado o ajuste da dose administrada quando dado em conjunto com inibidores ou indutores deste citocromo. Por outro lado, ambos apresentam ação a nível do sistema nervoso central (CNS). Adicionalmente, apresentam sintomas adversos semelhantes, tais como alterações do trânsito gastrointestinal, fadiga, aumento das transaminases, ganho de peso, tonturas, entre outros, para além de quadros álgicos em situações de abstinência. Ambos apresentam um bom perfil de eficácia, com o entrectinib atingindo taxas de resposta geral (ORR) acima de 50% e o larotrectinib rondando os 75%. Adicionalmente, ambos os fármacos parecem ter um impacto positivo na qualidade de vida dos doentes. Quando comparados indiretamente entre si, com recurso a amostras distintas, o larotrectinib pareceu ser superior em termos de eficácia e segurança ao entrectinib, quer no curto prazo, quer em projeções a longo prazo. No entanto, este tema deve ser estudado mais aprofundadamente, de preferência com recurso a estudos comparativos, de forma a concluir definitivamente qual dos fármacos é mais benéfico. Em conclusão, esta revisão realça a evidência mais recente sobre fusões de gene NTRK e dos fármacos atualmente aprovados para o tratamento de tumores NTRK-fp: entrectinib e larotrectinib. Mais ainda, os pouco estudos existentes sobre esta temática e as amostras de tamanho reduzido inerentes ao estudo de condições raras, que dificultam a aprovação de fármacos para o tratamento de ditas condições, justificam a realização de estudos adicionais sobre o fator prognóstico destas proteínas de fusão e da segurança e eficácia destes fármacos, especialmente entre si.

A nefropatia IgA (NIgA) é a principal causa de glomerulonefrite em todo o mundo. É uma das principais etiologias de doença renal crónica, especialmente no adulto jovem. A apresentação clínica é muito heterogénea, podendo manifestar-se como hematúria microscópica assintomática com graus variáveis de proteinúria (geralmente subnefrótica), síndrome nefrótica, ou apresentações mais graves como insuficiência renal rapidamente progressiva ou doença renal crónica. O diagnóstico exige a realização de biópsia renal, com documentação de dominância ou codominância de IgA no mesângio glomerular. A evolução clínica imprevisível é uma característica incontornável da NIgA, e a evidência científica revela que a deterioração progressiva da função renal culmina em doença renal crónica terminal (DRCT) em 5 a 60% dos doentes após 10 anos. Deste modo, é essencial, no momento do diagnóstico, prever a evolução clínica e estabelecer o prognóstico, com vista a melhor adequar a abordagem ao doente. É particularmente difícil determinar individualmente o grau de deterioração da função renal e, assim, se a progressão para DRCT é expectável. Para ultrapassar este obstáculo, foram desenvolvidos múltiplos modelos que estimam a probabilidade de progressão para DRCT na NIgA, sendo o International IgAN Prediction Tool (IgAN-PT) um dos modelos mais conceituados. Por apresentar elevada eficácia, é atualmente o modelo preditor de prognóstico recomendado pela KDIGO para ser implementado na prática clínica. Por outro lado, o Kidney Failure Risk Equation (KFRE) é um sistema de definição de prognóstico internacionalmente reconhecido, sendo um dos modelos preferidos dos clínicos para definir o risco de desenvolver DRCT em doentes com doença renal crónica previamente estabelecida, mas ainda não estudado no contexto da NIgA. O presente estudo procura avaliar e comparar o desempenho do KFRE (na sua versão de quatro variáveis) e IgAN-PT na predição de DRCT aos cinco anos pós-biópsia renal em doentes com NIgA. Materiais e Métodos Os autores realizaram uma análise retrospetiva dos doentes adultos com NIgA documentada por biópsia seguidos no Serviço de Nefrologia e Transplantação Renal entre janeiro de 2018 e setembro de 2022 no Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte (CHULN) em Lisboa, Portugal. Os seguintes elementos forem colhidos dos registos clínicos dos doentes: características demográficas (idade, sexo, raça); forma de apresentação clínica da doença renal; creatinina sérica, taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e proteinúria em quatro momentos (à apresentação na primeira consulta de Nefrologia; no momento da biópsia, um ano após a apresentação clínica, e à data do último seguimento); pressão arterial à data da biópsia; uso de inibidor do sistema renina-angiotensina-aldosterona à data da biópsia; score MEST-C; e necessidade de terapêutica de substituição renal (TSR) durante o seguimento. O objetivo primário foi a necessidade de TSR nos primeiros cinco anos após a realização de biópsia renal. O KFRE (na sua versão de quatro variáveis) e IgAN-PT foram calculados e analisados com o método de regressão logística de Cox, para determinar preditores da necessidade de TSR. Uma curva ROC foi desenhada para comparar a capacidade de prever o desempenho do KFRE e IgAN-PT. Resultados De um total de 87 doentes diagnosticados com NIgA, apenas 29 foram elegíveis para o estudo (Figura 1). A média da idade à data do diagnóstico foi de 39,7 ± 13,3 anos e à data da biópsia foi de 41,3 ± 13,6 anos. A maioria dos doentes era do sexo masculino (n = 17, 58,6%) e raça caucasiana (n = 25, 86,2%) (Tabela 1). A creatinina sérica e a proteinúria foram de 1,60 ± 1,17 mg/dL e 1360 ± 1120 mg/g à data de apresentação; 1,50 ± 0,85 mg/dL, e 1327 ± 956 mg/g à data da biópsia e 1,58 ± 0,97 mg/dL e 804 ± 701 mg/g após um ano, respetivamente. A probabilidade de progressão para DRCT cinco anos pós-biópsia foi de 13,9 ± 25,6% e 14,7 ± 15,9% para o KFRE e IgAN-PT, respetivamente. Aplicou-se igualmente o KFRE e IgAN-PT a dois anos após biópsia, e a dois e cinco anos após a data do último seguimento (Tabela 2). A proteinúria à data da apresentação (3032 mg/g vs. 1159 mg/g, p=0.004) e a creatinina sérica à data da biópsia (2.81 mg/dL vs. 1.35 mg/dL, p=0.003) associaram-se com necessidade de TSR aos cinco anos (Tabela 3). Tanto o KFRE como o IgAN-PT avaliaram com precisão o risco a cinco anos de progressão para DRCT. Uma curva ROC foi desenhada para avaliar o desempenho das equações na capacidade de identificar os doentes com necessidade de iniciar TSR em cinco anos. O KFRE estabelecido à data de apresentação clínica revelou ligeira superioridade sobre o IgANPT (AUC 0,885 vs. 0,846) (Figura 2). Discussão Em relação ao objetivo primário, tanto o KFRE como o IgAN-PT estimaram uma probabilidade semelhante de progressão para DRCT aos cinco anos pós-biópsia na amostra de doentes selecionados. A sobreposição das curvas ROC (Figura 2) evidencia que os dois modelos têm desempenho equivalente na avaliação do risco de progressão para DRCT aos cinco anos após a biópsia renal. Estratificar o risco de desenvolver DRCT na NIgA é desafiante, contudo essencial para definir uma abordagem individual otimizada. Caracterizar corretamente o curso evolutivo da patologia permite identificar os doentes em maior risco de DRCT, necessitando, assim, de medidas terapêuticas mais agressivas. Também é importante evitar a intervenção médica excessiva, sob o risco de provocar iatrogenia, não só nos doentes que são classificados como de "baixo risco", mas também nos doentes de "alto risco" que podem não beneficiar da imunossupressão. Múltiplos elementos clínicos e histológicos foram identificados como fatores de prognóstico importantes na NIga, tendo permitido desenvolver modelos preditores de prognóstico. O KFRE é um modelo clínico que prediz a probabilidade a dois e cinco anos de necessitar de TSR, utilizando quatro (idade, sexo, TFGe e albuminúria) ou oito (as quatro anteriores mais cálcio, fosfato, bicarbonato e albumina) variáveis. O IgAN-PT é um modelo que inclui informação clínica e histológica no momento da biópsia (TFGe, pressão arterial sistólica, pressão arterial diastólica, proteinúria, idade, raça, uso de inibidor do sistema renina angiotensina aldosterona, score MEST M-score, E-score, S-score, T-score e uso de imunossupressão) de doentes com NIgA para identificar um declínio de 50% na TFGe, ou DRCT em intervalos de tempo selecionados. Constitui um recurso valioso para quantificar o risco de progressão e influenciar a tomada de decisão partilhada com os doentes, apesar de não ser capaz de determinar o impacto provável de qualquer regime de tratamento específico. A nossa análise revela que o KFRE tem um desempenho ligeiramente superior ao IgANPT, como observado pelo maior valor de AUC (0,885 para o KFRE e 0,846 para o IgANPT). O KFRE tem a vantagem adicional de poder ser recalculado para atualizar continuamente o prognóstico. Por outro lado, o IgAN-PT não pode ser reavaliado para definir o prognóstico além de 80 meses após a biópsia renal, o que constitui uma limitação notável. Esta característica é particularmente relevante, uma vez que a maioria dos doentes é jovem, com baixa probabilidade de desenvolver DRCT cinco anos após a biópsia renal (valor médio de 13,9 ± 25,6% de acordo com o KFRE e 14,7 ± 15,9% de acordo com o IgAN-PT). Como a NIgA afeta principalmente adultos jovens, cuja função renal está apenas ligeiramente comprometida no momento da apresentação clínica, é uma limitação importante na abordagem destes doentes, por não ser possível estabelecer prognóstico além do intervalo de tempo mencionado (80 meses). Apesar de existir uma versão validada do IgAN-PT que pode ser utilizada até um a dois anos após a biópsia renal, ainda não permite uma avaliação do prognóstico após 104 meses. Por outro lado, ao utilizar o KFRE, os clínicos podem acompanhar a evolução das alterações clínicas e laboratoriais de cada doente. Consequentemente, sugerimos que o KFRE possa ter maior utilidade clínica para a gestão terapêutica do doente e para avaliar com maior precisão o momento ideal para iniciar TSFR. Destaca-se que o KFRE está validado na sua versão simplificada, utilizando apenas quatro variáveis amplamente disponíveis na prática clínica. Assim, os clínicos conseguem aceder à informação prognóstica com relativa facilidade, necessitando apenas de uma simples avaliação laboratorial. Por outro lado, o IgAN-PT requer uma investigação mais complexa, por necessitar de confirmação histológica da NIgA e subsequente classificação de acordo com o score Oxford MEST-C. Conclusão O nosso estudo revelou que o KFRE apresenta desempenho equivalente em comparação com IgAN-PT na avaliação do risco de progressão para DRCT a cinco anos após a biópsia renal. O KFRE é uma ferramenta de fácil aplicação, com capacidade de prever e de adequar o prognóstico ao longo da evolução da doença. Deste modo, considera-se que o KFRE seja um complemento clínico fundamental na abordagem e tratamento de doentes com NIgA. Não tendo sido possível determinar a superioridade de um modelo sobre o outro, são necessários novos estudos que contribuam para esclarecer esta questão.

Introduction and objectives: Cardiology has not been seen as an attractive specialty, and women have avoided it for many years. Some surveys have been performed in other countries, but in Portugal, the situation is largely unknown. Methods: An online survey on perceptions of cardiology and professional preferences was sent to 1371 members of the Portuguese Society of Cardiology, of whom 18.2% completed the survey. Results: We included 219 cardiologists or cardiology trainees, of whom 50.2% were female, with decreasing proportions from younger to older age groups, in which males still predominate. Women are less often married and more frequently childless, particularly those working in an invasive subspecialty, where they represent only 16% of all respondents working in these areas. Men's perception is that women do not choose these areas due to family reasons, radiation concerns and difficult working conditions, but from the female perspective, male dominance, lack of female role models and restricted access are the main barriers. Women consider it is difficult for them to obtain a leadership role, but men do not think the same (75.5% vs. 27.5%). Conclusion: In Portugal, females predominate in younger age groups, suggesting a paradigm change. Women are less frequently married and more frequently childless, particularly women working in invasive subspecialties. Women consider that it is more difficult for them to obtain a leadership role. Moreover, the barriers reported by women are substantially different from men regarding the reasons for not choosing an invasive subspecialty.

Cardiovascular diseases (CVD) represent an important cause of mortality and morbidity in women. It is now recognized that there are sex differences regarding the prevalence and the clinical significance of the traditional cardiovascular (CV) risk factors as well as the pathology underlying a range of CVDs. Unfortunately, women have been under-represented in most CVD imaging studies and trials regarding diagnosis, prognosis, and therapeutics. There is therefore a clear need for further investigation of how CVD affects women along their life span. Multimodality CV imaging plays a key role in the diagnosis of CVD in women as well as in prognosis, decision-making, and monitoring of therapeutics and interventions. However, multimodality imaging in women requires specific consideration given the differences in CVD between the sexes. These differences relate to physiological changes that only women experience (e.g. pregnancy and menopause) as well as variation in the underlying pathophysiology of CVD and also differences in the prevalence of certain conditions such as connective tissue disorders, Takotsubo, and spontaneous coronary artery dissection, which are all more common in women. This scientific statement on CV multimodality in women, an initiative of the European Association of Cardiovascular Imaging of the European Society of Cardiology, reviews the role of multimodality CV imaging in the diagnosis, management, and risk stratification of CVD, as well as highlights important gaps in our knowledge that require further investigation.

A presente dissertação descreve o estudo experimental e teórico da alquilação de purinas, pirimidinas e outras bases azotadas estruturalmente relaccionadas, e das suas dependências funcionais em ordem à temperatura, aos reagentes (agente alquilante e base) e ao ambiente solvolítico. Seleccionou-se um conjunto de bases azotadas heterocíclicas estruturalmente relacionadas com as bases púricas e pirimídicas mais comuns no material genético (a adenina, a guanina, a timina, a citosina e o uracilo). Os agentes alquilantes utilizados neste estudo foram o iodeto de metilo e o iodeto de etilo, devido às suas reconhecidas e comprovadas potencialidades mutagénicas e cancerígenas. Os meios polar prótico e dipolar aprótico utilizados foram, respectivamente, os solventes puros metanol e N,N-dimetilacetamida. Na alquilação das bases por iodetos de alquilo ocorre a formação de um produto N-alquilado, por um mecanismo reaccional do tipo ANDN (ou SN2). Da reacção de alquilação resulta a formação de um par iónico solvatado quantificado por condutimetria, o que permitiu obter experimentalmente coeficientes de velocidade, k, com elevado rigor a diversas temperaturas (no intervalo de 298,15 a 328,15 K). Do conjunto devalores de k obtidos calcularam-se as funções termodinâmicas de activação, Δ+Go, Δ+Ho e Δ+So, e estabeleceram-se relações extratermodinâmicas, nomeadamente relações isocinéticas e isoselectivas, no intuito de estudar o binómio estrutura-reactividade e caracterizar o mecanismo reaccional dos diferentes sistemas químicos estudados. No sentido de tentar esclarecer alguns aspectos mais específicos do percurso reaccional da alquilação, os estudos experimentais foram complementados com o estudo teórico da reacção de alquilação do 2-amino-1-metilbenzimidazol com iodeto de metilo em fase gasosa e em solução. Esta reacção foi seleccionada como modelo pelas suas semelhanças estruturais com as bases de núcleo purínico e foi estudada teoricamente a dois níveis quânticos tendo o solvente sido descrito de acordo com o modelo contínuo de polarização. A análise conjunta dos resultados, experimentais e teóricos, pelas diferentes metodologias analíticas de avaliação das dependências funcionais estudadas permitiu esclarecer a intervenção determinante, no mecanismo e cinética de alquilação das nucleobases, dos grupos substituintes em posição orto relativamente ao átomo de azoto endocíclico alquilado. Os resultados obtidos poderão servir de suporte para o desenvolvimento futuro de moléculas anti-metilantes não tóxicas capazes de desempenhar uma função importante na prevenção de lesões nos componentes intracelulares por reacções de alquilação.

This article presents the typological analo-gies between two scenes from the temple of Dakka in Lower Nubia representing the Theban triad in its forms of Amun-Re of Abaton, Mut of Isheru and Chonsu m Wȝst Nfr-ḥtp. The unparalleled use in these scenes of an epithet of the god Chonsu in relation to the diospolite region (Seventh nome of Upper Egypt), restored through Richard Lepsius’ handwritten copy of the scene located in the pronaos of the temple, allows us to witness the theo-logical synthesis in Dakka between Theban Chonsu and Neferhotep from Hu. An analysis of the late documenta-tion, mainly from Karnak, allows us to testify to the direct theological connections between these divinities and their various thematic analogies.

Em qualquer tipo de desporto a competividade entre jogadores, equipas e espetadores é algo inerente à actividade. O futebol, sendo um dos mais praticados e atraindo enormes multidões pelo mundo inteiro, o interesse na previsão de resultados e a introdução de modelos estatísticos para esse fim era uma inevitabilidade, seja por motivos de curiosidade ou incentivos monetários, como no caso do mercado de apostas. Com este objetivo, são propostos modelos Bayesianos hierárquicos para modelar o desempenho das equipas participantes de modo a ter uma ideia de como elas se comparam entre si. São considerados dois tipos de abordagens: a primeira onde se modelam os golos marcados pelas duas equipas, para um dado jogo e a segunda que modela os resultados finais do jogo na forma de um vetor (vitória, derrota, empate). Para além da previsão, pretende-se ainda comparar estas abordagens e usar as previsões realizadas para verificar se existe superioridade por parte de uma das abordagens e dentro dessa qual o modelo mais adequado. No total são aplicados quatro modelos bayesianos a dados provenientes da temporada 2014-2015 da Primeira Liga Portuguesa de Futebol.

Globe-LFMC 2.0, an updated version of Globe-LFMC, is a comprehensive dataset of over 280,000 Live Fuel Moisture Content (LFMC) measurements. These measurements were gathered through feld campaigns conducted in 15 countries spanning 47 years. In contrast to its prior version, Globe-LFMC 2.0 incorporates over 120,000 additional data entries, introduces more than 800 new sampling sites, and comprises LFMC values obtained from samples collected until the calendar year 2023. Each entry within the dataset provides essential information, including date, geographical coordinates, plant species, functional type, and, where available, topographical details. Moreover, the dataset encompasses insights into the sampling and weighing procedures, as well as information about land cover type and meteorological conditions at the time and location of each sampling event. GlobeLFMC 2.0 can facilitate advanced LFMC research, supporting studies on wildfre behaviour, physiological traits, ecological dynamics, and land surface modelling, whether remote sensing-based or otherwise. This dataset represents a valuable resource for researchers exploring the diverse LFMC aspects, contributing to the broader feld of environmental and ecological research.

As cianobactérias são procariotas fotossintéticos, constituintes do fitoplâncton, que em condições favoráveis crescem massivamente formando blooms frequentemente associados a toxicidade. A Legionella é uma bactéria oportunista que ocorre em ambientes naturais ou artificiais e que causa legionelose através da inalação de gotículas de água contaminada. As cianobactérias e a Legionella são omnipresentes no ambiente aquático, mas a sua relação ainda é pouco conhecida. Este trabalho teve como objetivos avaliar o papel dos blooms cianobacterianos na ocorrência de Legionella em albufeiras e estudar a atividade antibacteriana de cianobactérias contra estirpes clínicas (2), ambientais (4) e de referência (2) de Legionella pneumophila. Foram recolhidas amostras de água em 5 albufeiras do Alentejo nas 4 estações do ano, para identificar, quantificar e isolar cianobactérias (microscopia ótica), Legionella (métodos culturais e qPCR) e para determinar cianotoxinas (ELISA). Os blooms de cianobactérias e as cianotoxinas foram frequentes em todas as albufeiras, sobretudo no verão e primavera. A Legionella spp. foi detetada em todas as amostragens. Porém, não foi observada uma relação entre a ocorrência de cianobactérias/ cianotoxinas e L. pneumophila, que apenas foi detetada no outono, em 2 albufeiras. A atividade anti-Legionella de extratos de 15 estirpes de cianobactérias da coleção ESSACC, preparados com diferentes solventes [n-Hexano, DCM:MetOH (2:1), MetOH 70% e H2O, por ordem de polaridade crescente (A) e decrescente (B)] foi avaliada pelo método de Difusão em Disco. Identificou-se atividade inibitória do crescimento das 8 estirpes de L. pneumophila nos extratos LMECYA 182 (Dolichospermum spp.) preparados com MetOH 70% B e DCM:MetOH A. Adicionalmente, ambos os extratos potenciaram o efeito dos antibióticos levofloxaciana e ciprofloxacina nas 8 estirpes de L. pneumophila. A ocorrência de blooms cianobacterianos não influencia, aparentemente, a ocorrência de L. pneumophila nas albufeiras, mas foi identificada uma relação de antagonismo entre a cianobactéria LMECYA 182 e estirpes de L. pneumophila, com potencial interesse biotecnológico.

Now at the present time, when different areas of knowledge seem to be colliding in the most diverse fields – social, political and, especially, cultural – space is simultaneously opening up for an amalgamation of hypothesis that can be seen in the multidisciplinarity and intertextuality of creations. With this in mind, my aim with this dissertation is to understand and analyze the synesthetic phenomenon in the artistic experience, as it provides a relationship between the senses and generates a more complete, holistic memory of reality. Of all the senses, and in a more subjective way, I consider hearing to be the most relevant, being the one that allows direct or indirect communication, playing a role of physical and even visceral reverberation in the human being. The sound incorporated into a musical composition implies an attunement that may or may not be pleasant, however, there are countless sounds that resonate and reverberate every day, having a real impact. While in a musical composition there is an underlying conditioning to the sounds, in order to create a mostly pleasant harmony, in the course of the day the human being is exposed to a dissonant harmony of the space that surrounds us with sounds full of animal, human and industrial movements and actions, among others. Examples include the honking of a boat's horn, the jingling of keys, the ringing of church bells, the chirping of birds, etc. All sounds are suggestive of warnings or indications and serve as a fundamental means of individual and/or collective communication, generating a constant melody that is therefore almost unnoticeable when tuned in; however, they are completely connected

A retina representa o único tecido no qual os vasos sanguíneos podem ser visualizados in vivo, de forma não invasiva. Desta forma, o estudo das suas alterações, causadas pela presença de doenças oculares, permite averiguar outros processos patológicos que estejam presentes. Médicos e investigadores pressupõem haver uma relação entre a ocorrência de acidentes vasculares, incluindo o acidente vascular cerebral, e alterações na vasculatura e hemodinâmica da retina ao nível do seu plexo vascular profundo. Técnicas de imagem não invasivas permitem a visualização da vasculatura ocular, mas não conseguem ser totalmente informativas do comportamento do fluxo sanguíneo, ao longo do desenvolvimento de patologias. Assim, a junção da imagiologia com um estudo de simulação complementar, é necessário para uma análise mais detalhada. Apesar dos estudos de fluidodinâmica computacional do fluxo sanguíneo na retina realizados não serem abundantes, a maioria tem sido realizada em contexto bidimensional, não sendo considerada a tridimensionalidade dos vasos ou a espacialidade ao longo dos diferentes plexos vasculares. Para além disso, nenhum estudo de análise computacional foi feito no plexo profundo da retina. Este trabalho tem como principal objetivo a criação de uma metodologia que permita a análise computacional do fluxo sanguíneo na microvasculatura da retina, a partir de imagens 3D. As etapas principais desta metodologia consistem no processamento das imagens 3D, na criação da malha de superfície e da malha interna da estrutura e, por fim, na simulação de fluxo de volume finito. Os resultados obtidos de distribuição de velocidade e pressão, mostraram-se de acordo com a literatura. A metodologia desenvolvida apresentou ser computacionalmente exequível, com resultados bastante robustos ao nível da geometria estrutural. No entanto, são necessários estudos mais aprofundados relativamente à criação da malha de superfície, de forma a evitar retificações manuais complexas, e poder-se alargar a metodologia deste trabalho a toda a rede vascular retiniana.

Em contexto de estagio na Associação Nacional de Farmácias, foi proposta a exploração de metodologias para identificar clientes com maior propensão a reduzir a frequência de visitas à Farmácia Portuguesa. Foi proposta a aplicação de modelos de análise de sobrevivência para eventos recorrentes, a fim de predizer quando os clientes voltarão à farmácia. Uma vez que é plausível que o comportamento de compra de um mesmo cliente varie a medida que realiza suas compras, foi considerada uma função de risco subjacente específica para cada evento. O modelo de Prentice, Williams e Peterson para processos de contagem foi considerado o mais adequado para este estudo. Por questões de confidencialidade o produto estudado vai ser designado por X e a categoria do pro duto por Y. A amostra de estudo consiste em 1450 clientes que fizeram pelos menos três visitas à farmácia onde o cesto de compras continha pelo menos um produto X, entre 1 de janeiro de 2017 e 31 de dezembro de 2019. Foram identificadas cinco covariáveis importantes para o modelo: idade, antiguidade, número de visitas à farmácia entre compras do produto X, indicador da presença de um produto da categoria Y nas principais compras do cliente e o custo medio por produto X na última compra. Para exemplificar a aplicação do modelo ajustado aos dados, foi utilizado o histórico de compras de um cliente escolhido aleatoriamente. A partir do modelo foi possível estimar a probabilidade de um cliente com o mesmo histórico de compras dirigir-se à farmácia repetidas vezes para comprar o produto X.

We explore the dynamics of active nematics droplets on flat surfaces, utilizing lattice Boltzmann simulations of the continuum hydrodynamic theory. Our investigation covers a wide range of dynamical regimes, examining how these dynamics vary with the activity intensity and droplet size on surfaces with strong anchoring and varying equilibrium contact angles. The activity is revealed to govern a spectrum of dynamical behaviors, encompassing selfpropulsion, scission, active wetting, and droplet evaporation. Additionally, we observe that, on a specific surface (defined by anchoring and equilibrium contact angle), the dynamical regimes can be characterized by the active capillary number of suspended droplets. Furthermore, the concentration of active nematics in the droplets changes with activity, weakly impacting wetting behavior but significantly influencing droplet evaporation. Our analysis offers a comprehensive overview of the diverse dynamical regimes observed in active nematics droplets, proposing a unified description of their behavior on surfaces. We emphasize the crucial role of droplet size and discuss the diminishing influence of these regimes in the infinite-size limit, where active nematics turbulence prevails across all activity levels.

Are the creative act and life, the same? Divided in eleven chapters, this reflection searches for the circumstances and ideas that fueled the eleven artworks (of my own) that make up this dissertation. Each work corresponds to a chapter, and in describing events and subject matters, environments and interactions, in first-person and through an introspective narrative, I find recurring themes and answers about the relation between art and life. My thoughts are sustained by experience and direct observation — using empirical research — and the works are presented chronologically, in order to provide a timeline for the reflection, which takes place during the two-year Master's Degree in Painting, at the Faculty of Fine Arts of the University of Lisbon.

Our world generates a vast amount of data daily, leading to a steady increase in the demand for skilled data scientists. However, employers struggle to meet this demand for data scientists. Thus, the field of Automated Machine Learning (AutoML) has emerged, focusing on automating the stages of the Machine Learning (ML) lifecycle. While many stages of the ML lifecycle have already been fully automated, limited research has been directed toward automating the stage of task framing. This work introduces the first data-driven approach for Automatic Task Discovery (ATD) of supervised ML tasks. The ML task frame representation language MATA is proposed, which is used to label a data corpus comprising 256 datasets with ML task frames. ATD is formulated as a multi-class classification task, for which the column-type annotation frameworks TURL [24] and Sato [102] are fine-tuned and compared. TURL achieves superior performance when compared to Sato and is further enhanced through data augmentation and hyperparameter optimization. The resulting model achieves an impressive F1-score of 0.847 on the test set. Additionally, a qualitative analysis of the generated task frames demonstrates the model’s ability to discover meaningful ML task frames. With this work, a novel data-driven approach for automatic discovery of supervised ML tasks is presented, ready for integration into existing AutoML frameworks.

Nos trópicos, a produção animal em regime extensivo enfrenta grandes obstáculos, talvez o maior dos quais é a perda de peso sazonal, devida à época seca existente nos países tropicais com uma pluviosidade muito baixa ou até mesmo inexistente. Em muitos países tropicais, a produção animal foca-se sobretudo na ovelha e, principalmente nos sistemas tradicionais, recorre ao uso de espécies nativas pois estas, duma forma geral, apresentam maior resistência às condições ambientais comparativamente com as espécies seleccionadas. Factores importantes para a escolha das espécies nativas sobre as seleccionadas são a tolerância a longos períodos sem alimento nem água, às altas temperaturas e a insectos causadores de doenças, como por exemplo a miíase – designação geral para doença parasitária causada pela larva de moscas ou outros dípteros. A escassez de alimento leva a que o animal perca peso, podendo atingir uma diminuição de peso na ordem de 40% em ovelhas. É evidente a necessidade para desenvolvimentos nas áreas da produção animal para evitar as quebras na produção e rendimento. Na Austrália, uma medida para reduzir essa diminuição de produção passa pelo progressivo abandono das raças e sistemas de produção tradicionais e pela adopção de raças ‘alternativas’. Um típico exemplo é a passagem de sistemas de produção de lã para sistemas de produção de carne. Os sistemas de produção de lã, normalmente com apenas a raça Merino, estão numa tendência de abandono, devido principalmente aos custos elevados de manutenção e mão-de-obra bem como à diminuição do valor da lã nos mercados internacionais. Sistemas de produção de lã baseados em Merino passam a ser sistemas de produção de carne com raças de pêlo, como por exemplo as raças Dorper e Damara, as raças ‘alternativas’ mais importantes na Austrália. Estas três raças apresentam diferenças ao nível da tolerância à escassez de alimento: a Merino, sendo uma raça oriunda de selecção, apresenta o nível mais baixo de tolerância; a Dorper apresenta o nível de tolerância intermédio; a Damara é a raça mais tolerante, das três, à escassez de alimento. Dado que a escassez de alimento conduzirá eventualmente à perda de peso, a perda de peso deve-se essencialmente pela utilização das reservas energéticas do corpo do animal: primeiro há consumo do tecido adiposo com reduzido consumo proteico, seguindo-se um aumento da degradação das proteínas, é de esperar que haja diferenças na expressão das proteínas entre um animal bem alimentado e outro em perda de peso (subalimentado). Assim, este trabalho pretende identificar essas proteínas cuja expressão varia entre condições de favoráveis e desfavoráveis ao ganho de peso. Para tal recorreu-se à técnica de Electroforese Bidimensional usando 6 grupos experimentais, grupo de controlo e grupo com subnutrição para cada uma das três raças, com quatro réplicas biológicas, amostras de quatro animais diferentes por grupo experimental. Obtiveram-se assim 24 géis, com um total de 1228 spots, dos quais apenas 22 eram estatisticamente significativos (p<0.05) e tinham um poder de pelo menos 0,8. Todos os 22 spots foram seleccionados para identificação, em que 16 foram identificados com sucesso. Estas 16 proteínas distribuem-se, de acordo com a sua função, por proteínas do metabolismo (23%), proteínas estruturais (18%) e proteínas do aparelho contráctil (32%).

Teaching and training are becoming more student-oriented, thus requiring a higher degree of self-regulated learning, involving agency and cyclical adaptation to attain academic success and engagement in academic activities. Previous research has shown how students who set learning-oriented goals, have a greater ability to focus on cognitive tasks and establish a greater commitment to achievement, are more conscientious regarding their academic success. Thus, the purpose of this study was to identify how personality characteristics like goal orientation, self-control, organization and persistence, are reflected in self-regulated learning processes, considering differences in participants from two different cultures. The participants, 402 university students (218 female and 184 male; 50.7% from Brazil and 49.3% from Portugal; mean age 21.66) were asked to answer two inventories, assessing self-regulation and conscientiousness. The results revealed that conscientiousness seems to be a personality trait which is significantly correlated with self-regulated learning and with its different phases in both the Portuguese and Brazilian samples. Moreover, significant differences were found regarding self-regulated learning overall and performance/volition processes specifically in favour of the Brazilian students. However, Portuguese students revealed to be more conscientious. The results obtained in the present study are relevant for a better understanding of the personality, contextual and cultural factors in order to promote interventions that can create conditions for students to be more active and autonomous in managing their learning processes.

O presente trabalho reporta a adaptação portuguesa do Explora – Questionário para a Orientação de Carreira, analisando indicadores de precisão e de validade numa amostra portuguesa de estudantes do nono ano de escolaridade de várias escolas públicas portuguesas dos concelhos de Lisboa, Setúbal e Beja (n=492), em que 244 (49.6%) são do sexo feminino e 248 (50.4%) do sexo masculino, com uma média etária de 14.7 anos e uma mediana de 15 anos. Os indicadores de consistência interna, a análise em componentes principais das subescalas com rotação varimax e as correlações das escalas com as de um instrumentode avaliação de interesses já validado revelam que este instrumento mantém, na adaptação portuguesa, boas características psicométricas e semelhantes às da versão original. Estes resultados permitem considerar o Explora um instrumento adequado para a utilização com estudantes desta faixa etária, podendo ajudá-los nas escolhas educacionais no fim do nono ano de escolaridade.