Repositório RCAAP

Os produtos cosméticos são usados de forma transversal por pessoas de todo o mundo para melhorar ou alterar a aparência da pele, cabelos, unhas e dentes. No entanto, o uso de cosméticos pode originar a ocorrência de efeitos indesejáveis decorrentes da presença de substâncias ou misturas decorrentes de contaminação microbiológica e química, além da má utilização dos produtos pelos consumidores, por falta de informação e aconselhamento adequado, ou mesmo pela inexistência ou lacunas na regulamentação. Estas situações colocam em causa, tanto a qualidade dos produtos como a segurança do consumidor, e estão tornar-se num problema emergente de saúde pública. De modo a assegurar a proteção da saúde humana, os países têm vindo a regulamentar e restringir a disponibilização dos produtos cosméticos nos seus mercados internos. No entanto, alguns países, como Angola, não têm ainda regulamentação nesta área, apesar da importância de existir uma regulamentação específica para estes produtos. O objetivo geral do estudo é desenvolver uma proposta de regulamentação para os produtos cosméticos em Angola, que assegure um elevado nível de proteção da saúde dos utilizadores, tendo em conta os regulamentos existentes em outros países, em particular Portugal e outros dois Países Africanos de Língua Oficial Portuguesa (PALOP): como Cabo Verde e África do Sul, selecionados pelo fácil acesso a informações sobre o tema em estudo. A recolha de dados relativos à Regulamentação dos Cosméticos em Angola foi realizada através da aplicação de um inquérito entre novembro 2022 e Abril de 2023 a dez empresas do setor dos cosméticos que atuam na importação, distribuição e comercialização desses produtos. Foram também analisados alguns suportes documentais que regulamentam os produtos cosméticos em Cabo Verde e na África do Sul, e também incluídos documentos regulamentares de Angola. As respostas ao inquérito evidenciam a preocupação das empresas angolanas com a lacuna que existe no país, uma vez que todas consideram importante existir regulamentação na área dos produtos cosméticos, de forma a regulamentar a sua composição, controlar a qualidade e assegurar a segurança do consumidor. Assim, para garantir que os produtos cosméticos utilizados em Angola são seguros e de qualidade, é necessário que Angola, através de uma Entidade de Regulação e Supervisão de Produtos Cosméticos, coordenada com outras entidades, defina e aprove leis específicas que regulamentem a produção, importação, distribuição, comercialização e supervisão dos PC nos seus mercados internos.

Understanding how visualizations can support decision-making continues to be one of the most relevant challenges in current research. However, prior work provides limited knowledge regarding how the decision-maker profile and, in particular, psychological constructs affect decision-making. Weighing how conscientiousness affects one’s tendency to follow the rules and prioritize tasks, this work explores if this personality trait plays a role in visualization-supported decision-making. We asked participants to perform a series of multi-attribute choices using visualizations of high-dimensional data. Further, we study if the quality feedback of the past choice affects the decision-making process. Our results suggest that the feedback quality of past decisions affects how much individuals invest in data analysis and decision-making. In addition, user confidence is affected by conscientiousness scores, resulting in conscientious individuals changing their choices more often. Our findings provide new insights into the research challenges of analyzing decision-making in a visualization setting.

Neste segundo tomo de A medicina completa das mulheres de Rodrigo de Castro (c. 1546-1627), obra matricial da ginecologia em Portugal, publicam-se o texto latino e a tradução portuguesa dos livros 1 e 2 do segundo volume, totalmente dedicados à patologia. No seguimento de um primeiro volume em que se exploram as condições que eram entendidas como naturais, como concepção, gravidez e parto, Castro apresenta, nos quatro livros que constituem o segundo volume, a que dá o subtítulo de Prática, todas as informações que considera necessárias para o diagnóstico e para o tratamento das doenças do foro ginecológico e obstétrico. No livro 1 e 2, que aqui se publicam, analisam-se os distúrbios menstruais, as patologias mamárias e as doenças do útero e incluem uma série de estados mórbidos extremamente importantes, não apenas do ponto de vista médico, mas também numa perspectiva sociocultural, como a gonorreia, o estrangulamento e a epilepsia com origem no útero, a febre alva das virgens ou a melancolia de virgens e viúvas. Neste tratado de grande influência internacional, Castro elabora um epítome de valor singular em que a tradição médica antiga, consolidada na obra de autores como Hipócrates, Aristóteles, Galeno, Aécio, Paulo de Egina, e outros, se associa às novas ideias do humanismo europeu.

A germinação de leguminosas em ambiente doméstico tem vindo a ganhar popularidade devido à perceção de que é uma prática simples e acessível que pode aprimorar a qualidade nutricional do alimento a germinar. Contudo, as leguminosas germinadas podem acarretar elevados riscos microbiológicos cuja magnitude poderá não ser conhecida pelo público interessado. O presente trabalho de investigação teve como objetivo determinar se a germinação, praticada sob diferentes condições de tempo e temperatura, pode aprimorar a qualidade proteica de leguminosas e produzir rebentos com qualidade higiénica e microbiológica aceitáveis. Sementes de leguminosas orgânicas foram adquiridas em lojas comerciais, lavadas, demolhadas e germinadas durante 24 e 48 horas a 18ºC ou 25ºC sob condições controladas. Um tratamento térmico de 80ºC/20s foi aplicado aos rebentos. Para analisar a qualidade microbiológica, foram contados microrganismos aeróbios mesófilos, Enterobacterieaceae, Escherichia coli e fungos, conforme os respetivos métodos (Normas ISO), nas sementes demolhadas e nos rebentos, e pesquisas de Salmonella spp. e Listeria monocytogenes, pelo método VIDAS®, nos rebentos prontos a consumir. Para avaliar a qualidade proteica, foi realizada a quantificação de aminoácidos totais por UPLC-DAD e da proteína total, das sementes secas e dos rebentos, pelo método de Kjedahl. Foram observados níveis Não Satisfatórios de microrganismos aeróbios mesófilos e Enterobacteriaceae na maioria das amostras germinadas. As leveduras estiveram presentes em níveis aceitáveis e os bolores foram somente contados em duas amostras germinadas, também em níveis aceitáveis. Não foram contadas colónias de E. coli (<10 ufc/g) e não foram detetadas as presenças de Salmonella spp. e Listeria monocytogenes em nenhuma das amostras. O tratamento térmico estudado não provou ser eficaz na redução da contaminação de microrganismos aeróbios mesófilos e Enterobacteriaceae até níveis aceitáveis para a maioria das amostras. A germinação de leguminosas não demonstrou aprimorar a qualidade proteica das leguminosas estudadas. Sabendo que as sementes foram germinadas sob condições controladas, é possível prever que a prática de germinação caseira, se realizada sem a adoção de medidas higiénicas, pode levar à produção de rebentos com elevado risco microbiológico.

O presente documento encontra-se inserido no contexto de conclusão do Mestrado em Análises Clínicas da Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, sendo composto por duas partes. A primeira parte refere-se ao relatório de estágio, no qual são abordadas as diferentes atividades acompa- nhadas e desenvolvidas durante o período de estágio, que foi realizado no Laboratório de Análises Clínicas e Diagnósticos Médicos - SYNLAB. O estágio laboratorial totalizou 865 horas, divididos pelas valências de Microbiologia, Hematologia, Fase Pré-analítica, Imunologia e Biologia Molecular. Nesse âmbito, são abordadas a rotina do laboratório, técnicas desenvolvidas, incluindo fundamentos, interpretação, significado clínico e controlo de qualidade. A segunda parte diz respeito à monografia nomeada Terapêutica com células CAR-T: Novas Aplicações Terapêuticas em Doenças Hematológicas. A terapia com células CAR-T é uma forma avançada de imu- noterapia que baseia-se na modificação genética de linfócitos T, resultando na expressão de um recetor de antigénio quimérico (CAR), capaz de reconhecer antigénios específicos na superfície das células-alvo. Atu- almente seis terapias com células CAR-T, com alvos para CD-19 e BCMA, já foram aprovadas pela FDA e EMA, nomeadamente para algumas doenças como Linfoma não-Hodking, mieloma múltiplo e leucemia linfoblástica aguda de células B. Apesar dos excelentes resultados, vários desafios limitam a eficácia e se- gurança da terapia, no entanto, o campo da investigação em células CAR-T está em constante evolução em busca de novos alvos terapêuticos, e também na otimização da sua segurança e eficácia.

A morte celular é caracterizada como um processo intrínseco da célula que ocorre quando os mecanismos de defesa são insuficientes ou quando se pretende eliminar células danificadas/infetadas, originando uma lesão celular irreversível. Alguns dos processos essenciais nos quais a morte celular é imprescindível e nos quais levará à manutenção da homeostase envolvem: o desenvolvimento embrionário, a organogénese, o envelhecimento celular e a defesa contra patógenos. Para que uma célula seja considerada morta, é necessário que, pelo menos, um destes processos ocorra: perda da integridade da membrana plasmática, fragmentação do núcleo da célula e/ou fagocitose por células adjacentes. O processo de morte celular poderá ainda ocorrer de diversas formas, nomeadamente, por conta de mutações no ADN, vírus, toxinas, distúrbios nutricionais, alterações no sistema imunitário do organismo ou hipoxia. Ao longo dos anos, com a constante evolução tecnológica, foi possível identificar e caracterizar novos mecanismos moleculares, morfologias, estímulos, características bioquímicas e funcionais de diferentes tipos de morte celular, levando a uma abrangente definição deste processo. Por conta disto, e numa forma de facilitar a comunicação entre cientistas de todas as áreas académicas, foi necessário proceder à classificação dos diferentes tipos de morte celular através do Comité de Nomenclatura de Morte Celular. Em 2018, este comité sugeriu uma nova designação que classificou a morte celular como um processo acidental ou regulado. O primeiro, cuja forma representativa seria a necrose clássica, é baseada em processos patológicos ou não-fisiológicos, sem qualquer via de sinalização e resultantes de lesões inesperadas. Já a morte celular regulada seria um processo no qual uma célula é eliminada em resposta a um conjunto inerente e geneticamente definido de eventos moleculares em condições fisiológicas. Durante muito tempo, a apoptose foi considerada o único tipo de morte celular regulada. No entanto, estudos recentes, mostram que um tipo específico de necrose poderá ser altamente regulado num processo designado por necroptose ou necrose programada contendo uma morfologia similar à necrose e envolvência de genes e mecanismos complexos de sinalização e modificações pós-translacionais semelhantes à apoptose. Necroptose é um tipo de morte celular regulada e independente das caspases caracterizada em 2005 após a descoberta de um importante inibidor, Necrostatina-1, que viria a ser reconhecido como o impulsionador da descoberta de novos inibidores da RIPK1. Diversos estudos publicados ao longo dos anos, consideram a necroptose como contribuidor maioritário na progressão de doenças humanas como pancreatite, lesão isquémica, doenças neurodegenerativas, doenças inflamatórias, sepsis, cancro, entre outras. Uma das características mais importantes da necroptose é a resposta inflamatória associada devido à libertação de certas moléculas ativadoras que provocarão uma intensa resposta imunológica da célula por parte dos seus recetores. Esta resposta, poderá, em certos casos, ser prejudicial caso haja uma hiperinflamação. Sendo assim, estudar a inibição da necroptose, poderá ser uma forma de entender um pouco melhor a maquinaria genética por detrás deste processo de morte celular. Em relação ao mecanismo por detrás da necroptose, sabe-se que este tipo de morte celular funciona como um reforço quando a apoptose é bloqueada, especificamente, quando estão presentes inibidores de caspases ou quando o gene que codifica as caspases é nocauteado ou silenciado. Ambos estes processos de morte celular são mediados pelo recetor de interação de cinases de proteínas serina / treonina (RIPK1), e onde, adicionalmente, os recetores posteriores RIPK3 e a pseudocinase MLKL são também importantes para a mediação da necroptose. O estudo da necroptose em prol da apoptose torna-se interessante devido à escassez de alvos terapêuticos na apoptose e de certas preocupações relativamente à segurança da utilização de inibidores da apoptose levando a um uso bastante limitado na prática clínica. Assim, explorar a maquinaria molecular da necroptose e a sua inibição poderá levar ao desenvolvimento de estratégias que possam dar suporte a novas abordagens terapêuticas, bem como, ultrapassar problemas relacionados com as resistências terapêuticas atuais. Apesar da existência de dois inibidores da RIPK1 pertencentes à empresa farmacêutica GlaxoSmithKline que se encontram presentemente em ensaios clínicos, ainda nenhum inibidor dos marcadores da necroptose conseguiu chegar ao mercado. Isto porque, a grande maioria, apresenta várias limitações a nível farmacológico incluindo biodisponibilidade limitada, baixa especificidade com atividade em várias outras cinases muito semelhantes entre si e efeitos secundários. Assim sendo, a investigação de novos quimiotipos com diferentes modos de ação torna-se urgente de forma a abordar a escassez de inibidores da necroptose para o desenvolvimento clínico. A presente tese foca-se na síntese de uma vasta biblioteca de compostos derivados da molécula líder AZ12651922, selecionada através de um screening fenotípico desenvolvido pelo iMed.Ulisboa e com a colaboração da AstraZeneca para a identificação de compostos com atividade inibitória contra marcadores da necroptose, nomeadamente a RIPK1. Tendo em conta o espaço químico em torno do tiazole 2,5- disubstituído (núcleo central da molécula líder e estrutura altamente estudada na química medicinal) e estudos de estrutura-atividade posteriores feitos no nosso grupo, as características estruturais referidas nesta tese, debater-se-ão com: inserção de grupos doadores de eletrões na posição 2 do anel de tiazole, inserção de três tipos diferentes de heterociclos na posição 5 e alquilações de cadeia curta (metilações). A escolha da utilização de grupos doadores de eletrões iniciou-se pelos resultados obtidos com o composto BCC_AZ028_fA, um análogo da molécula líder AZ12651922. Este composto contendo um grupo metilo em posição para como grupo doador de eletrões, foi o único composto com esta propriedade sintetizado na altura, apresentando capacidade inibitória comparável a Necrostatina-1 e valores de EC50 comparáveis à molécula líder. Sendo assim, mais análogos contendo grupos doadores de eletrões foram então considerados. Contabilizando os compostos finais como os alquilados, foram sintetizados 24 compostos finais que foram caracterizados através de ressonância magnética nuclear monodimensional 1H, 13C e bidimensionais (COSY, NOESY, HSQC e HMBC) bem como espetrometria de massa de alta resolução. Seguidamente, recorreu-se a um screening enzimático primário para selecionar os compostos quanto à sua atividade inibitória para a hRIPK1 a concentração de 5 μM. Para além destes compostos alquilados, também se decidiu testar as 15 aminas correspondentes para uma mesma concentração. A fim de validar o método, utilizou-se a Necrostatina-1 também a 5 μM para comparar os resultados. A atividade inibitória da molécula líder AZ12651922 e do análogo BCC_AZ028_fA, foram também estudadas a fim de verificar se as alterações estruturais feitas nos novos análogos promoveram algum aumento de atividade inibitória. Os resultados obtidos indicam que para a maioria dos casos, os compostos metilados possuem atividade inibitória superior às das correspondestes aminas, com exceção dos compostos 32 e 37, ambos aminas e com maior taxa inibitória. Adicionalmente, os compostos 3, 7, 32 e 35 apresentaram capacidades inibitórias superiores à Necrostatina-1 e ao análogo BCC_AZ028_fA. Os compostos 32 e 35 são os que apresentaram a maior taxa inibitória, ainda superior à da molécula líder AZ12651922. As modificações realizadas à molécula líder sugerem que a introdução do grupo benzeno ou tiofeno adjacente à cetona não possui correlação direta com o aumento ou diminuição da atividade inibitória se a tipologia do grupo doador de eletrões não for considerada. É preciso analisar o grupo doador na posição 2 do tiazole e o heterociclo na posição 5 do tiazole para tirar conclusões mais relevantes. Inserir substituintes como grupos metil ou metoxi em posição para ou meta só fará diminuir a atividade inibitória comparativamente ao anel benzóico não substituído. Uma modificação benéfica para a atividade inibitória será o aumento da flexibilidade da molécula dada por uma maior distância entre a amina e o grupo doador de eletrões, neste caso um benzeno, através da inserção de grupos metileno. Os resultados obtidos para os compostos 42 e 43, contendo o grupo benzofurano como o terceiro heterociclo diferente adjacente à cetona, não foram considerados pois os respetivos ensaios não correram bem e terão de ser repetidos no futuro.

Apesar de ter sido descrita há quase dois séculos, a Doença de Parkinson (DP) continua a subsistir como uma das principais causas de deficiência e mortalidade em escala global. A sua incidência abrange extensas áreas geográficas, sendo antecipado que a DP evolua para uma condição pandémica, já que, ao contrário da maioria das doenças, esta patologia é fundamentalmente influenciada pelo desenvolvimento socioeconómico mundial, evidenciado pelo aumento da esperança média de vida, o envelhecimento populacional, a industrialização e a redução no consumo de álcool e tabaco, entre outros fatores. Dada a origem da DP ser resultante de uma complexa interação entre fatores genéticos e ambientais, a descoberta de soluções capazes de conter a neurodegeneração ou retardar a progressão da doença tem-se revelado desafiadora, estando a sua terapêutica restringida à mitigação sintomática. Discinesias, distonias, tremores, rigidez, depressão, fatiga e psicose, são alguns dos sintomas que impactam a qualidade de vida dos afetados pela DP e que são geridos por fármacos que atuam na via dopaminérgica, por intervenções como a estimulação cerebral profunda, antidepressivos, entre outras modalidades. Contudo, é importante salientar que tais abordagens vêm associadas a uma extensa lista de efeitos secundários, a riscos e complicações cirúrgicas, a resultados terapêuticos variáveis e regimes de tratamento adaptáveis. Apesar de os tratamentos atualmente disponíveis se revelarem evidentemente incapazes de influenciar a trajetória demográfica da DP, esta, embora inevitável, é passível de prevenção. Com esta perspetiva em mente e na busca por alvos suscetíveis de revolucionar a terapêutica, os investigadores têm direcionado sua atenção para o padrão hereditário da doença, observado em 5–10% dos casos de DP. De entre 20 genes associados à DP, destaca-se o gene autossómico dominante da Leucine-Rich Repeat Kinase 2 (LRRK2), a cinase mais frequentemente mutada na DP em geral e cuja variante Gly2019Ser, demonstra um impacto significativo na população mediterrânea, incluindo em Portugal. Trata-se de uma cinase de multifuncional, caráter este atribuível aos seus domínios de cinase, GTPase e scaffolding. À medida que a componente da GTPase desempenha um papel na ativação da cinase, esta está intrinsecamente envolvida em eventos de fosforilação críticos na regulação de inúmeras vias sinalização celulares desde o tráfico vesicular, autofagia, síntese proteica e manutenção mitocondrial até à neurotransmissão e respostas microgliais e imunes. Os domínios dedicados à função de scaffolding também desempenham um papel preponderante, especificamente, no contexto das vias de sinalização da Wnt, tanto canónicas quanto não-canónicas, implicadas no desenvolvimento cerebral dopaminérgico. Ora, quando mutada, a LRRK2 passa por um fenómeno de ganho de função, movendo o seu equilíbrio de ativação para um estado ativo. Este desequilíbrio propicia um exacerbar da sua função cinase, resultando na hiperfosforilação dos seus alvos nativos. Do ponto de vista biológico, isto desencadeia disfunções celulares consideráveis, como a perda de função no transporte vesicular, impedimento da ciliogénese e perturbação do ciclo celular, acumulação de α-sinucleína e formação de Corpos de Lewy, comprometimento da homeostasia mitocondrial e o stress oxidativo. Torna-se, portanto, evidente que a LRRK2 representa um alvo terapêutico promissor no contexto desta α-sinucleopatia, considerado o efeito deletério que a sua mutação tem em processos celulares, que de forma mútua, direta ou indiretamente contribuem para a neurodegeneração e o estado patológico da DP. Naturalmente, perante a comprovada eficácia neuroprotetora resultante da regulação negativa da proteína LRRK2, inúmeros são os inibidores que têm vindo a ser desenvolvidos para modular a sua atividade. Pirrolopirimidinas, indazóis, tiofenos, quinolinas, etc., têm sido consistentemente explorados, otimizados, e derivatizados enquanto scaffolds para esta finalidade. A despeito da potência e seletividade demonstradas por esses inibidores, aliadas à sua eficaz permeabilidade hematoencefálica e biodisponibilidade oral, o seu avanço clínico tem sido constrangido, existindo apreensões relacionadas com a potencial toxicidade renal, pulmonar e hepática. Embora tais efeitos adversos possuam natureza reversível e possam ser adequadamente geridos, subsiste uma preocupação inerente. Este receio ganha particular relevo quando se considera a prolongada duração dos tratamentos, a idade dos pacientes, a presença de sintomas preexistentes e a coexistência de outras condições clínicas. Nos últimos anos, tanto a academia quanto a indústria têm focado os seus esforços na degradação proteica direcionada (Targeted Protein Degradation), uma abordagem que visa eliminar alvos proteicos terapêuticos por meio dos sistemas endógenos de degradação proteica celulares. As Proteolysis-Targeting Chimeras (PROTACs), estruturas tripatidas que recrutam em simultâneo a proteína alvo e a enzima ligase E3 do sistema Ubiquitina-Proteossoma (UPS), emergem como modalidades alternativas à terapia inibitória clássica e manipulações genéticas fenotípicas. Elas apresentam um mecanismo de knockdown catalítico, resultando num efeito potente e sustentado, seletividade entre proteínas homólogas, independência de centros catalíticos e insensibilidade à aquisição de resistência, abrangido, além disso, uma parte substancial do pool proteico celular, inclusive os chamados undruggable-targets. Atualmente, diversas PROTACs encontram-se em fase de ensaios clínicos, com aplicações direcionadas ao tratamento de condições que englobam, nomeadamente, o cancro, doenças autoimunes, condições neurodegenerativas, alopecia e acne. A alocação de recursos no desenvolvimento de PROTACs tem culminado na degradação controlada de mais de 200 alvos proteicos distintos, compreendendo a LRRK2. Num curto período de três anos, dezenas de PROTACs especificas para a LRRK2 emergiram como potenciais novas ferramentas no tratamento da DP e/ou elucidação do papel biológico da cinase em questão. O degrader XL01126, em particular, é um exemplo notável que além de ser o proof-of-concept do uso de PROTACs para modular seletivamente os níveis da LRRK2 mutada, é também a primeira PROTAC baseada na ligase VHL capaz de penetrar a barreira hematoencefálica. Contudo, assim como os inibidores, estas quimeras enfrentam o risco de induzir efeitos tóxicos nos tecidos periféricos devido a uma degradação indiscriminada do alvo e à sua subsequente disfunção em qualquer célula acessível. Nesse contexto, a sua otimização resultou numa notável expansão do âmbito da TPD, indo além das PROTACs. Este avanço inspirou a conceção de mais de 20 modalidades distintas, focalizadas, em especial, na regulação espaciotemporal da degradação. Um tal exemplo, as photo-controlled PROTACs, exploram a responsividade das PROTACs ao estímulo externo da luz, através da fotofarmacologia, nomeadamente sob a forma de photocaged PROTACs. Trata-se de uma estratégia que compreende a incorporação de grupos fotocliváveis, os quais bloqueiam os domínios bioativos responsáveis por recrutar as respetivas proteínas (proteína alvo ou E3 ligase), mantendo a PROTAC inerte. No entanto, a sua atividade pode ser restaurada mediante a sua exposição à luz, que, ao ser administrada com elevada resolução espacial e temporal, permite contornar efeitos off-tissue on-target e assegurando a precisão e eficácia da quimera. Tendo o degrader XL01126 como modelo exemplar, este trabalho focou-se no desenvolvimento de uma nova PROTAC direcionada à LRRK2. À procura de um bom perfil PK/PD compatível com a barreira hematoencefálica, como base nas suas propriedades físico-químicas, idealizou-se uma photocaged-PROTAC capaz de recrutar a cinase alvo e a CRBN E3 ligase somente após a fotoclivagem do photocage de cumarina. Para tal, foi realizada a síntese química otimizada dos respetivos intermediários com bons rendimentos e a sua devida caracterização. Feito isso, a síntese da molécula heterofuncional desejada foi abordada por duas estratégias: através do acoplamento das suas duas metades, uma delas contendo o photocage, ou através da condensação sequencial das suas várias partes. Apesar da aparente linearidade do primeiro método, a reação não foi produtiva, tendo sido impossível detetar o produto desejado. Por outro lado, a abordagem sequencial demonstrou progresso significativo, mas foi comprometida durante a fase de purificação devido à formação de dois regioisómeros da quimera. Estando estes decorados com múltiplos doadores e aceitadores de pontes de hidrogénio, supõe-se que as interações entre eles estabelecidas, impossibilitaram a sua separação. Diante desse cenário, uma análise retrospetiva do processo sintético foi conduzida, identificando potenciais soluções e alternativas para contornar esse constrangimento. Ainda assim, a fim de avaliar a propensão à fotólise da molécula alvo quando sujeita à irradiação, a unidade correspondente ao ligando da E3 ligase, conjugada à cumarina, foi submetida a ensaios in vitro utilizando técnicas de HPLC e espectrofotometria UV-Vis. Ao expor o conjugado à luz a 365 nm, observou-se de facto a sua decomposição gradual, temporalmente dependente, resultando na liberação de diferentes componentes estruturais. Por análise dos cromatogramas de HPLC, além da hidroxicumarina, num processo fotolítico de baixa eficiência de fotoclivagem, várias outras entidades químicas terão sido geradas potencialmente devido à sobreirradiação da mistura em causa. Em suma, este trabalho procurou testar e otimizar a viabilidade de sintética da obtenção da proposta PROTAC, com incorporação de um domínio fotoativável, passível de soluciona a falta de seletividade tecidular associada a tais fármacos. No processo, esta dissertação deu azo a novas questões e desafios, destacando a pertinência da sua resolução no sentido de, eventualmente, se materializar e aprimorar o potencial desta modalidade no tratamento da DP.

O cancro colorretal (CRC, do inglês colorectal cancer) é o terceiro tipo de cancro com maior incidência sendo responsável por 10% dos diagnósticos e por 9% das mortes associadas. Apesar da existência de uma abordagem terapêutica multidisciplinar intensiva, somente 60% dos pacientes ocidentais consegue atingir a meta dos 5 anos de sobrevivência. A resistência aos regimes terapêuticos é uma ocorrência frequente em quimioterapia podendo ser hereditária ou desenvolvida pelas células cancerígenas por estas após exposição aos fármacos. Estas células também podem desenvolver uma múltipla resistência, a nível estrutural e funcional, a diversos fármacos em simultâneo. Esta problemática é bastante complexa de solucionar devido à heterogeneidade populacional e sub-populacional dos tumores, os quais apresentam diferentes características genéticas e epigenéticas promovendo a agressividade do mesmo. Outras estratégias de resistência consistem na transição epitelial para mesenquimal, desregulação de importantes vias de sinalização, resistência metabólica, mutações adquiridas, evasão da apoptose, ativação de resposta a danos de ADN, assim como readaptações nas células estaminais cancerígenas (CSC, do inglês cancer stem cells). As CSCs são caracterizadas por uma distinta capacidade de autorrenovação, associada à sua tumorigénese. Esta população específica de células faz parte do microambiente tumoral, participando na intercomunicação com as células vizinhas. Estas interações têm como objetivo recrutar e regular os componentes celulares do microambiente tumoral e reestruturar os constituintes da matriz extracelular. Assim, são reunidos os fatores necessários ao desenvolvimento do tumor através do aprimoramento das propriedades intrínsecas das CSCs, como estaminalidade, sobrevivência, capacidade angiogénica, transição epitelial-mesenquimal e metastática. Como tal, o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas, incluindo fármacos com mecanismos de ação distintos é da maior importância. O ambiente marinho, com uma elevada diversidade biológica e química, tem demonstrado ser uma fonte singular de novos metabolitos com características químicas incomuns, distintas e únicas, exibindo novos mecanismos de ação. Os referidos compostos são chamados de metabolitos secundários e estão distribuídos por diferentes classes químicas, tais como alcalóides, terpenóides, esteróides, policetídeos, açúcares, peptídeos, derivados do ácido chiquímico e uma infinidade de outros metabolitos. Estes produtos naturais são comumente produzidos pelos organismos marinhos como resposta a diferentes pressões relacionadas com fatores bióticos e abióticos, como variações de salinidade, pressão e temperatura, exposição à luz ultravioleta, mas também como resposta face à competição pelo espaço, predação, reprodução entre outros. Por este motivo, de entre os organismos marinhos, os vi invertebrados sésseis e os seus microorganismos simbiontes são apontados como importantes alvos de pesquisa farmacológica devido à sua necessidade de readaptação constante a estes fatores. Estudos anteriores sugerem a relação simbiótica entre fungos marinhos e outras espécies de organismos como responsáveis pela produção destes compostos bioativos, pois muitas vezes estes microrganismos são encontrados, como endófitos, em relações simbióticas com, principalmente, invertebrados sésseis. Compostos isolados a partir destes organismos têm sido associados a atividades antibacterianas, antivirais, antifúngicas e anticancerígenas, entre outras. Com a presente dissertação pretendeu-se avaliar o potencial citotóxico de extratos de fungos, isolados do ambiente marinho da costa portuguesa, em diferentes modelos celulares do CRC, mas também tentar compreender os seus mecanismos de ação. Mais especificamente, quatro espécies de fungos isolados do ambiente marinho (Aspergillus pseudoglaucus, Aspergillus chevalieri, Aspergillus fructus e Lindra obtusa) foram cultivadas. De seguida a citotoxicidade dos seus extratos foi avaliada em modelos 2D e num modelo de esferóides de CRC enriquecido em CSCs e, por fim, os efeitos em biomarcadores relacionados com o stress oxidativo, disfunção mitocondrial e apoptose foram avaliados. A biomassa dos fungos foi sujeita a uma extração líquido/ líquido com acetato de etilo obtendose rendimentos entre os 10 e os 82% sendo o mais alto proveniente da espécie Aspergillus chevalieri. Após esta extração, foi realizado um screening em duas linhas celulares de CRC (HCT-15 e Caco-12) e uma linha celular não-tumoral de fibroblastos do cólon (Ccd-18CO) através da avaliação do metabolismo de MTT. O extrato Aspergillus pseudoglaucus foi o mais citotóxico (IC50: 27.93 µg/mL) nas células cancerígenas, enquanto, na linha celular nãotumoral Ccd-18CO, não houve uma sensibilidade significativa à exposição ao extrato nas dosagens testadas. A partir deste screening, a linha celular que se mostrou mais sensível à atividade dos extratos, HCT-15, e o extrato que demonstrou ter uma atividade citotóxica mais marcada, Aspergillus pseudoglaucus, foram selecionados para os ensaios subsequentes. O extracto Aspergillus pseudoglaucus, induziu um aumento da morte celular, na linha HCT15, nos tempos de incubação mais longos (72h, 48h e 24h) sendo que, tais observações, foram corroborados através da diminuição da hidrólise de calceína-AM e do aumento da libertação de LDH. Para além disso, foram avaliados vários marcadores relacionados com a apoptose como o potencial da membrana mitocondrial, produção de espécies reativas de oxigénio e a atividade da caspase-3. Verificou-se um aumento no potencial da membrana mitocondrial de forma dependente da dose do extrato a partir das 3 horas após a incubação sendo que tal efeito foi- vii se perdendo nos tempos de incubação mais longos, possivelmente refletindo uma resposta adaptativa. A tendência para um aumento na produção de espécies reativas de oxigénio foi evidente após as 6 e as 3 horas de incubação. A tendência para um aumento na atividade de caspase-3 foi clara tanto à concentração de IC50 como à metade do IC50, ao fim de 12 horas de exposição ao extrato. A capacidade citotóxica do extrato Aspergillus pseudoglaucus foi também avaliada na linha celular de CRC HCT116 numa cultura celular 2D de monocamada, através do metabolismo de MTS, e num modelo 3D de tumoresferas enriquecidas em CSCs utilizando o metabolismo de ATP. Comparando os dois modelos celulares, foi observável uma melhor atividade do extrato nos esferoides enriquecidos em CSCs, já que o valor IC50 obtido foi 2.84 µg/mL (95% IC = 2.14 – 3.74), enquanto no modelo tradicional 2D, o valor obtido foi de 43.04 µg/mL (95% IC = 26.91 – 55.89). Os resultados mostraram ainda uma redução na área dos esferoides através da ação do extrato Aspergillus pseudoglaucus. De seguida, de modo a confirmar que o mecanismo de ação do extrato Aspergillus pseudoglaucus tinha por base a via da apoptose, as células HCT116 foram co-incubadas com um inibidor de apoptose, Zvad. Com este inibidor foram realizados ensaios de citotoxicidade e viabilidade celular, mas também de fragmentação nuclear e de ADN, após exposição à concentração de IC50 e a metade do IC50 do extrato. Na presença do inibidor Zvad, foi observada uma tendência para a redução na fragmentação de DNA e na morte celular sendo possível deduzir que a apoptose pode ter um papel importante na morte celular causada pelo extrato. Os objetivos principais desta dissertação de mestrado foram compridos já que o potencial citotóxico das espécies Aspergillus pseudoglaucus, Aspergillus chevalieri, Aspergillus fructus e Lindra obtusa, derivadas do ambiente marinho, foram avaliadas em diferentes linhas celulares de CRC, mas também numa linha celular não tumoral do colon. Para além disso, os dados obtidos sugerem o possível envolvimento da produção de ROS, alterações na MMP e da ativação da Casp3 na citotoxicidade mediada pelo extrato de Aspergillus pseudoglaucus. Foi observada uma possível maior especificidade do extrato no modelo de esferoides de CRC enriquecido em CSCs em relação ao modelo 2D de células HCT116. O envolvimento da apoptose observada também pode ser observado através da co-incubação com inibidor de apoptose Zvad. Estes resultados sugerem que o extrato Aspergillus pseudoglaucus ativa a via de sinalização da apoptose com uma possível maior especificidade para as CSCs. Estes resultados enaltecem o potencial do extrato Aspergillus pseudoglaucus como fonte de compostos citotóxicos para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos para o tratamento do CRC.

A homossexualidade é um fenómeno de abrangência universal, sem se limitar a um tempo ou território em particular. Este trabalho tem como objetivo fazer um perfil da presença da população homossexual no Brasil e na China comparativamente. No âmbito da dimensão histórica, a existência de população homossexual torna-se patente sempre que a sociedade permite maior liberdade de expressão, tanto no Brasil quanto na China. É de ressaltar que, o movimento homossexual se desenvolveu em circunstâncias adversas em ambos os países, na medida em que alguns aspetos, particularmente a religião no Brasil, afetam as atitudes do povo brasileiro em relação às pessoas homossexuais, provocando várias ocorrências homofóbicas. Já na China, a ideologia de raiz histórica confuciana ("Piedade Filial", "Cortesia" e "Moderação") ganha mais terreno na vida do povo chinês, sendo um elemento contrário à presença pública da homossexualidade entre chineses. Para além de uma breve reflexão sobre a produção discursiva dos autores profissionais referente a esta área, este trabalho tem ainda o objetivo de analisar outro fator, nomeadamente os meios de comunicação que, nestes dois países, fazem com que a homossexualidade seja menos sujeita a discriminação do que antes. Este trabalho, de âmbito comparativo, mostra que, se bem que os dois países sejam muito distintos, é semelhante a persistência das pessoas homossexuais em fazer ouvir as suas vozes e o seu desejo de plena participação na vida social.

Integram a dissertação de mestrado em Estudos Curatoriais Projecto Curatorial: Lisboa uma pesquisa de campo à produção de arte contemporânea na cidade de Lisboa e um projecto de exposição colectiva com os dados dela decorrentes, com a participação dos seguintes artistas: Ana Fonseca (1978), Catarina Dias (1979), Cláudia Mateus (1979), Francisco Vidal (1978), Gonçalo Barreiros (1978), João Ferro Martins (1979), João Seguro (1979), Marta Sicurella (1978), Ramiro Guerreiro (1978) e Sara & André (1980/1979). A pesquisa consistiu em isolar os artistas plásticos a produzir na cidade de Lisboa que completa-ram 30 anos em 2008 e 2009 e que não levaram a cabo a primeira exposição individual antes de 2004. Os parâmetros cronológicos escolhidos são justificados através da análise de alguns acon-tecimentos e opções curatoriais levadas a cabo em recentemente em Portugal. A pesquisa foi levada a cabo analisando acontecimentos artísticos recentes, bem como os artistas representados por galerias de Lisboa. O projecto curatorial articula problemáticas relacionadas com a cultura contemporânea e a arte em si mesma, que constituem os dois temas mais abordados na produção dos artistas envolvidos. Esta apresentação inclui a conceptualização e distribuição espacial para um local e espaço hipo-téticos. Adicionalmente é feita uma contextualização das mais recentes exposições colectivas internacio-nais levadas a cabo com a participação de artistas portugueses

O presente estudo tem como principal finalidade contribuir para a divulgação do pensamento de Nikolaj Frederik Severin Grundtvig (1783 – 1872) no nosso país. Grundtvig foi o nome escolhido pela Comissão Europeia para intitular o programa sectorial dedicado à Educação de Adultos, sendo apontado por alguns investigadores como o Pai da Educação de Adultos ocidental, pelo papel inspirador que os seus textos tiveram na criação das Escolas Populares Dinamarquesas dedicadas a adultos. Partindo da questão “Quais foram os Contributos do Pensamento Educativo de NFS Grundtvig para a Educação de Adultos?”, foram delineados três objectivos principais: Identificar as linhas de orientação do pensamento de Grundtvig sobre a Educação de Adultos; Caracterizar a experiência educativa das Escolas Populares; e Analisar a prática actual de uma Escola Popular Dinamarquesa. A abordagem metodológica seguida foi a realização de um estudo naturalista descritivo apoiado na teoria da investigação qualitativa, na revisão de literatura, pesquisa documental e trabalho de campo – visita com a duração de uma semana à Escola Popular “International People’s College” em Helsingør (Dinamarca). Reflectindo os objectivos anunciados, a presente dissertação apresenta as propostas apresentadas por Grundtvig para a constituição de uma Escola Popular para adultos. Essas propostas são ainda enquadradas em termos biográficos, históricos e filosóficos. Seguidamente, são abordadas as Escolas Populares Dinamarquesas através da descrição da sua evolução histórica, enquadramento institucional e dimensão internacional. É ainda apresentada uma análise referente às principais características destas instituições. Com o fim de ilustrar a prática de uma Escola Popular, são apresentadas a análises e as reflexões resultantes das observações realizadas no âmbito do trabalho de campo.

Recent research on information visualization has shown how individual differences such as personality mediate how users interact with visualization systems. Although there is a robust body of research on this relationship, these studies focus on a particular subset of personality constructs. Therefore, there are still personality traits with untapped potential that can provide new findings and inform the design of user-centered visualization systems. This study focuses on the conscientiousness personality trait, which measures a person’s preference for an organized approach to life over a spontaneous one. In particular, we believe that conscientiousness may regulate how one prefers graphical encodings and organization. We leverage design guidelines based on user preferences and conscientiousness levels to prototype different information visualization systems. We conducted a user testing phase to understand how these prototypes affect user task efficiency, task efficacy, perceived ease-of-use, perceived usefulness, and preference. Our findings show that conscientiousness levels lead to distinct user preferences, suggesting an interaction effect between conscientiousness and design guidelines in task efficiency. Additionally, individuals with low conscientiousness scores appear to be faster at completing tasks independently of the design guidelines. Moreover, individuals with high and low conscientiousness scores prefer a visualization specifically designed based on their preferences. Finally, the design guidelines lead to different perceived ease-of-use scores. Our study sheds new light on the relevance of personality as an adaptation technique in the design pipeline of visualization systems.

O carcinoma anaplásico da tiróide (CAT) é uma neoplasia rara que correspondente a 1-2 % de todas as neoplasias da tiróide. Dada a sua raridade, a sua verdadeira incidência não é totalmente conhecida, mas prevê-se que seja entre 1-2 casos por milhão de habitantes por ano. Enquanto a incidência do cancro da tiróide tem vindo a aumentar, não é claro se a incidência do CAT tem sofrido alterações durante o mesmo período, no entanto, parece existir uma tendência global para a sua diminuição. O CAT é um dos tumores sólidos mais agressivos em humanos, apresentando um péssimo prognóstico, correspondente até 50% de todas as mortes atribuídas ao cancro da tiróide, com uma sobrevivência global média que varia entre 3 e 6 meses. Este carcinoma ocorre mais frequentemente em mulheres e idosos e acredita-se que o bócio de longa data seja o fator de risco mais importante. Outros fatores de risco desta patologia incluem idade avançada, baixo nível de escolaridade, carcinoma diferenciado da tiróide, obesidade e IMC elevado e história de exposição a radiação. Os fatores com um bom valor prognóstico incluem idade mais jovem, menor número de comorbilidades, tumores N0 e M0, doença primária confinada à tiróide, tumores de pequeno tamanho (≤ 6 cm) e margens cirúrgicas negativas. Os fatores de mau prognóstico incluem idade avançada, história de exposição à radiação, presença de hipercalcemia ou leucocitose, maior extensão tumoral, presença de metástases à distância, expressão de p53 e sexo masculino. Na maioria dos casos, o CAT apresenta-se como um crescimento rápido de uma massa tiroideia que facilmente invade os órgãos adjacentes. Os sintomas mais comuns devem-se à compressão das estruturas cervicais, causando disfagia, alterações da voz e/ou rouquidão, estridor e tosse, podendo também surgir sintomas constitucionais. Cerca de 50% dos doentes apresentam-se inicialmente com doença metastática e outros 25% irá desenvolvê-la ao longo da história natural da doença. Os locais mais comumente afetados são, por ordem decrescente, o pulmão e pleura, osso e cérebro. O CAT não tem um marcador tumoral associado. Na ausência de tratamento, a principal causa de mortalidade é a asfixia causada diretamente pela invasão das vias respiratórias pelo tumor. Relativamente ao estadiamento, todos os CAT são classificados como estadio IV, dada a sua agressividade, e encontram-se subdivididos em 3 grupos: o estadio IVA corresponde a doença intra-tiroideia, sem doença nodular ou metástases; o estadio IVB corresponde inclui doença intra-tiroideia com doença nodular ou doença extra-tiroideia com ou sem envolvimento nodular; já o estadio IVC engloba todos os doentes com metástases à distância, independentemente do T ou N. O diagnóstico definitivo depende da confirmação citológica ou histológica, assim como da exclusão de outras causas com um prognóstico mais favorável. Na maioria dos casos, o diagnóstico correto é possível através da citologia aspirativa com agulha fina; no entanto, em alguns casos, pode ser necessária biópsia por punção ou, mais raramente, uma biópsia aberta. O recurso a procedimentos ecoguiados permite a identificação de áreas mais adequadas para a colheita de amostras. Ao exame microscópico, o CAT apresenta uma morfologia altamente maligna com áreas marcadas de necrose e inflamação do estroma, sem evidência da normal arquitetura tiroideia. Uma característica interessante é a íntima relação que o tumor estabelece com macrófagos, que formam uma densa rede semelhante à microglia, e asseguram propriedades pró-tumorigénicas que contribuem para a resistência ao tratamento e pior prognóstico. Os principais tipos histológicos encontrados são a morfologia sarcomatóide, de células gigantes pleomórficas e epitelioide. As células anaplásicas da tiróide são normalmente negativas para proteínas específicas da tiróide (tiroglobulina) e para marcadores da linhagem tiroideia (TTF-1). Em contrapartida, são normalmente positivas para PAX-8 e citoqueratinas, o que valida a sua origem folicular. A coloração positiva para p53 e mutações BRAF, especialmente BRAF V600E, apoiam este diagnóstico. A avaliação imagiológica é crucial para o estadiamento do tumor e fornece informações importantes sobre o prognóstico e o tratamento. A ecografia permite uma avaliação rápida do tumor primário, a sua extensão e invasão, assim como o envolvimento das cadeias nodulares. O estadiamento inicial do tumor deve incluir TAC com contraste do pescoço, tórax, abdómen e pélvis, no entanto, a RM com gadolínio é uma boa alternativa. 18FDG PET-TC é o melhor método para avaliar a existência de metástases à distância. Todos os doentes com diagnóstico de CAT devem ser submetidos a uma avaliação completa da via aérea com laringoscopia de fibra óptica, durante a sua avaliação inicial. Esofagogastroduodenoscopia e/ou a broncoscopia podem ser consideradas para visualizar a invasão direta do tumor nesses órgãos. Os diagnósticos diferenciais mais importantes incluem outros carcinomas primários ou metastáticos que afetam a tiroideia, assim como condições benignas como a tiroidite aguda e a tiroidite de Riedel. Dentro dos carcinomas da tiróide, o ATC apresenta o maior número de mutações. A perda de expressão dos marcadores de diferenciação da tiroideia é uma característica distintiva desta neoplasia. Alterações genómicas frequentes incluem mutações inativadoras do TP53 e mutações ativadoras do TERT, BRAF e RAS. Mutações do TP53 e TERT são sugestivas de serem um evento tardio na carcinogénese e essenciais para a transformação anaplásica. A mutação BRAF V600E é a alteração BRAF mais frequente e as mutações BRAF e RAS são mutuamente exclusivas. Pensa-se que ambas são driver mutations que ocorrem precocemente no desenvolvimento tumoral. Outras alterações genómicas incluem a ativação e inativação de genes, alterações em vias de sinalização, rearranjos cromossómicos, fusões de genes, alterações do número de cópias e amplificações de genes, bem como modificações epigenéticas. Por este motivo, é recomendada a realização de testes moleculares em doentes com CAT, uma vez que os doentes podem ser encaminhados para terapias dirigidas. A verdadeira origem deste tumor ainda não foi identificada. No entanto, a maioria dos autores acredita que o CAT é originário de carcinomas bem-diferenciados que sofrem um processo de desdiferenciação através da aquisição de sucessivas alterações genómicas. Quando as células anaplásicas metastizam, sofrem um processo designado transição epitélio-mesênquima, em que mudam a expressão de genes do fenótipo epitelial (como a E-caderina, claudina e ocludina) para genes típicos do fenótipo mesenquimal (como a N-caderina, vimentina e catenina). Através de um processo inverso, as células são capazes de retornar ao seu fenótipo epitelial, dando início à formação de um tumor metastático num local secundário. A comunicação com os doentes, os seus familiares e prestadores de cuidados é extremamente importante. Os médicos devem discutir as opções terapêuticas, os riscos e benefícios dos procedimentos, e os potenciais resultados devem ser comunicados de forma realista. Cuidados de fim de vida e gestão da via aérea devem ser abordados precocemente, assim como a determinação dos objetivos, quer terapêuticos, quer paliativos. O tratamento deve ser decidido a nível individual, em conjunto com uma equipa multidisciplinar. Doentes em estadio IVA ou IVB podem ser candidatos a intervenção cirúrgica, devendo ser recomendada se for possível obter uma ressecção completa do tumor com uma morbilidade mínima. Alguns doentes em estadio IVC também podem ser elegíveis para cirurgia para controlo loco-regional da doença e intenção paliativa. Enquanto a maioria dos estudos afirma que a ressecção completa está associada a um prolongamento da sobrevida-livre-de-doença e da sobrevida global, uma revisão sistemática recente não encontrou qualquer diferença significativa na sobrevida dos doentes em função do tipo de ressecção, e margens negativas podem não apresentar benefícios para a sobrevida. As ressecções radicais são de benefício questionável e não são recomendadas. Os melhores resultados nos estadios IVA e IVB são alcançados através de ressecção cirúrgica completa/quase, completa, seguida de radioterapia, por vezes em associação com quimioterapia. Os estudos são consistentes com o facto de doses de radiação mais elevadas conduzirem a uma sobrevida prolongada, sendo doses mais baixas oferecidas para paliação. Radioterapia com modulação da intensidade é a técnica recomendada, uma vez que minimiza a exposição dos tecidos saudáveis circundantes à radiação. Relativamente aos doentes em estadio IVC, opções terapêuticas incluem quimioterapia citotóxica, com ou sem radioterapia, assim como abordagens imunoterapêuticas e terapias dirigidas, caso sejam detetadas mutações-chave. Infelizmente, a quimioterapia apresenta resultados dececionantes e acarreta uma elevada toxicidade e diminuição da qualidade de vida. Em raras exceções, a quimioterapia pode permitir a ressectabilidade em doentes com doença inicial irressecável. A traqueostomia não é recomendada por rotina e deve ser evitada, se possível, pois embora prolongue no imediato, está associada a uma diminuição da sobrevida a longo prazo. Dada a raridade deste tumor e do seu prognóstico preocupante, as diretrizes atuais da ATA recomendam que os doentes suficientemente saudáveis devem ser encorajados a participar em ensaios clínicos, numa tentativa de encontrar as melhores abordagens terapêuticas, tendo em conta a urgente necessidade de novos tratamentos. A mutação BRAF V600E, atualmente, é a que tem maior aplicabilidade no tratamento do CAT. O tratamento com drabafenib (inibidor BRAF) mais trametinib (inibidor MEK) para doentes com esta mutação tem mostrado resultados encorajadores e é recomendado quando esta é encontrada. Estudos atuais com outros fármacos mostram resultados satisfatórios e promissores, no entanto, é necessária mais investigação de forma a caracterizar melhor a sua segurança e eficácia.

Sedentarism is the pandemic of modern times. It is associated with several medical conditions including obesity, type 2 diabetes mellitus, cardiovascular diseases and also liver disease, particularly metabolic dysfunction associated fatty liver disease (MAFLD). In an era when MAFLD is the most prevalent chronic liver disease worldwide, whilst no pharmacological therapy has been approved for it, exercise has proved to be effective in improving liver steatosis. Interestingly, exercise decreases liver fat even in the absence of weight loss. The challenge for the clinician is to motivate the obese patient with MAFLD, and associated co-morbidities, who has crystallized a sedentary behavior, at times when every need is at the distance of a click on the Internet, and the entire world can be visited behind a screen. In this review, the aggregate evidence on the mechanisms and effects of exercise in the management of MAFLD is summarized, with simple recommendations for everyday clinical practice.

Agregar um significado para uma marca ou um produto que desperte o interesse e o desejo dos consumidores não é uma tarefa fácil em um mundo que nos sobrecarrega todos os dias com tantas informações. Porém, algumas marcas se tornam bem-sucedidas quando constroem narrativas com elementos-chave que chamam a nossa atenção e conseguem, muitas vezes de forma até inconsciente, ressignificar os objetos que compramos e usamos, transformando-se em símbolos culturais. Com esse cenário em vista, o primeiro objetivo deste trabalho de projeto é analisar a cultura e a comunicação enquanto uma rede de significados e ideologias que se retroalimenta, destacando como as marcas e as suas campanhas publicitárias são influenciadas, mas também influenciam o comportamento das pessoas à medida que reafirma valores e crenças que são partilhados dentro de uma sociedade. Dessa forma, o segundo e principal objetivo é desenvolver um modelo de análise de publicidades que consiga auxiliar profissionais das áreas de Comunicação e Marketing a tomar decisões mais sábias em suas estratégias de comunicação e construir marcas que não são apenas fortes em vendas, mas são também sinônimos de admiração por parte dos consumidores. O modelo de análise desenvolvido neste trabalho é baseado principalmente nos conceitos de Signo Publicitário (Volli, 2003/2004), Mito (Barthes, 1957/1987), Branding Cultural (Holt, 2004/2005), Estratégia Cultural (Cameron e Holt, 2010) e Arquétipos de Marca (Mark e Pearson, 2001/2012), entre outros.

In many passages of his works, John Tzetzes likens himself to different figures from the Greek and Roman past in order to emphasise relevant features of his authorial persona. This strategy has been the subject of recent studies, which underscore the self-advertising agenda underlying Tzetzes’ constant reference to – and identification with – Greek and Roman models. Drawing on and going beyond this strand of literature, this paper pursues two main goals. First, it aims to situate Tzetzes’ references to these figures from the past within the broader sociocultural dynamics informing his self-fashioning strategy. To this end, it will focus on passages of his works dealing with friendship and patronage, two social practices that were crucial to any Byzantine writer. Second, the paper seeks to show that Tzetzes uses these figures to reflect upon his condition as a commissioned writer, skilfully employing them to create an authorial narrative that both spells out and plays with the constraints and contradictions stemming from his professional status.

In his Parekbolai on the Odyssey, the twelfth-century polymath Eustathios of Thessalonike often uses the figure of Odysseus as a starting point to meditate upon crucial themes such as the role of poetry, the duties of the exegete and the qualities of the ideal rhetor. The first part of this chapter focuses on one such passage, where Eustathios analyses the famous ‘linguistic stratagem’ concocted by Odysseus to fool Polyphemus. The sophistic subtlety of Odysseus’ plan leads Eustathios to insert a long excursus on schedography, a rhetorical exercise that was increasingly popular in Komnenian Byzantium. As I argue, in Eustathios’ eyes, the Homeric text is nothing more than a sort of schedographic display ante litteram. More interestingly still, this interpretation provides Eustathios with an ideal pretext for a lesson on rhetorical ‘good taste’. The second part of the chapter examines an extract from John Tzetzes’ Histories in which Odysseus and his adventures again feature as a starting point for reflecting upon contemporary schedography. In this section, I show that, despite some similarities with Eustathios’ ideas, Tzetzes takes a more dogmatic position. As a matter of fact, Tzetzes’ careful depiction of Odysseus might even be interpreted as a subtle criticism of Eustathios’ standpoint.

Quintus of Smyrna features quite prominently in the so-called Carmina Iliaca, a short hexametric poem penned by the Byzantine polymath John Tzetzes with the aim to provide a complete account of the Trojan war. Tzetzes’ engagement with the Posthomerica does not simply stem from his interest in the Trojan saga, but seems to be closely connected both to his authorial practices and to the principles informing his literary criticism. Tzetzes finds fault especially with the ambitious scope of the Posthomerica, including Quintus’ attempt to pose himself as a new Homer. In Tzetzes’ eyes, far from being a match for the Poet, Quintus managed to appropriate only the most censorable aspects of the Homeric epics, composing an implausible and verbose account of the Trojan war. In his Carmina Iliaca, Tzetzes sets out to unmask the preposterousness of Quintus’ endeavor, while also setting an alternative (and superior) model of rhetorical and literary composition: his own.

Background Psychotic spectrum features in borderline personality disorder (PD) are a long-standing phenomenon, but remarkably, to date, they have not been the focus of many empirical studies. Moreover, the comparative studies that acknowledge their links to afective psychoses are even more scarce. Likewise, the contributions of empirical research on the DSM-5 dimensional approach to this topic are also uncommon. This study seeks to identify the best set of pathological personality traits and/or symptoms that are predictors of psychotic features (psychoticism and ideation paranoid symptoms) in borderline PD and in bipolar disorder, based on the framework of the DSM-5 section III personality traits. Methods A cross-sectional study of two clinical samples: 1) Borderline PD group of 63 participants; 2) Bipolar disorder group of 65 participants. Self-reported assessment: Personality Inventory for DSM-5 (PID-5); Brief Symptom Inventory (BSI). A series of linear and logistic regression analyses were computed. Results Overall, the data emerging as common predictors are detachment, negative afectivity, psychoticism, depressivity, grandiosity, suspiciousness and interpersonal sensitivity symptoms. Borderline PD has the highest score in BSI paranoid ideation which emerges as its discriminating trait (Nagelkerke R2=.58): cognitive and perceptual dys‑ regulation (OR: 13.02), restricted afectivity (OR: 12.09), withdrawal (OR: 11.70), anhedonia (OR: 10.98) and emotional lability (OR: 6.69). Conclusions Besides the commonality that appears to overlap both disorders with a psychosis superspectrum, the patterns of the pathological personality-symptoms underlying the psychotic features appear to reinforce a position between schizophrenia and bipolar disorders that borderline PD may occupy, highlighting the possibility of its inter‑ section with schizoafective/psychosis spectra. The pathological personality nature of the psychotic features emerges as a potential comprehensive trait of the phenomenological dimensions.

The advances in knowledge about the association between personality and neuropathology in Alzheimer’s disease have been highlighted. This research is oriented to the evaluation of personality changes in the screening of axis II personality disorders in Alzheimer’s disease. The investigation was managed with four groups to whom were applied the PDQ-4+ in individual interviews. Some results are in line with the state-of-the-art review and we also provide new research data. A higher global personality disorder index and greater incidence of clusters C (anxious) and A (odd/eccentric) are confirmed as personality changes. Interpretive possibilities of the data and their implications for the study of psychopathology changes in Alzheimer’s disease are discussed.