Repositório RCAAP

Fluorophores are indispensable for imaging biological processes. We report the design and synthesis of azide-tagged boronic acid salicylidenehydrazone (BASHY) dyes and their use for site-selective labelling of Annexin V. The Annexin V-BASHY conjugate maintained function and fluorescence as demonstrated by the targeted detection of apoptotic cells.

Entre 1624, quando o primeiro submersível desenhado pelo holandês Cornelius Van Drebbel se aventurou no rio Tamisa, e o início da Segunda Guerra Mundial passaram mais de três séculos. Desde então, os submarinos evoluíram em inúmeros aspetos tecnológicos e construtivos, desde a propulsão diesel-elétrica ao casco duplo, do desenvolvimento do periscópio, tubos de torpedos, sistemas de deteção e comunicação até outras tecnologias, o que os tornou uma das armas mais temidas da atualidade. Este vaso de guerra teve um papel decisivo, ainda que pouco conhecido, nas batalhas pelo controlo do Mediterrâneo durante a segunda guerra mundial. A ambição de Mussolini de expandir o seu império em África, conduziu a mais de três anos de conflito entre as forças Aliadas e as do Eixo. Na África Oriental, após vitórias breves os italianos acabaram por perder os seus territórios da Eritreia, Somália e Abissínia para os ingleses. No Norte de África, as batalhas tiveram lugar nos desertos da Líbia e do Egipto, e mais tarde nas costas de Marrocos, Argélia e Tunísia, onde quase tudo tinha que ser importado por via marítima. Era por isso crítico garantir a segurança das vias navais, pois quem dominasse o mar teria a capacidade de proporcionar os meios para obter a vitória em terra. No Mediterrâneo, desde o ataque à frota francesa em Mers-el-Kebir ao audacioso raid aeronaval a Taranto realizado pela Royal Navy, até ao cerco à colónia inglesa de Malta e às missões dos mergulhadores da Regia Marina nos portos de Alexandria e Gibraltar, ambos os lados tentaram condicionar a capacidade militar e logística dos opositores. Foi mais eficaz a Royal Navy nos anos que durou o conflito, e ainda que o pêndulo da vitória tenha oscilado para um lado e para o outro, uma parte relevante dessa vitória deveu-se à atuação da flotilha de submarinos. Os submarinos ingleses apesar de alguma obsolescência, mas cuja fiabilidade prevaleceu em detrimento da inovação, destacaram-se nas suas missões no Mediterrâneo. Entre junho de 1940 e maio de 1943, afundaram um quarto dos navios mercantes, ou quarenta por cento do total da tonelagem afundada pelos aliados. Também recolheram e transportaram feridos, participaram em operações secretas e abasteceram Malta através da missão tapete mágico, o que permitiu a sobrevivência e recuperação da ilha enquanto base naval e aérea. Através deste papel múltiplo os submarinos foram decisivos no assegurar do triunfo aliado. Contudo a vitória não foi conseguida sem custo, pois dos cem submarinos ingleses que operaram no Mediterrâneo até final de 1943, quarenta e quatro foram afundados com a perda de mil novecentas e vinte e duas vidas, um rácio de oitenta e quatro por cento de fatalidades, que foi uma das mais altas do conflito.

During the Late Pleistocene, the main mountain ranges of the Iberian Peninsula were covered by small icefields and cirque and alpine glaciers. The deglaciation triggered paraglacial processes that generated landforms, mostly within the ice-free glacial cirques. In this research we analyse the deglaciation process in the Muxivén Cirque (42°15′N – 6°16′W), in the upper Sil River Basin, which includes some of the largest relict rock glaciers of the Cantabrian Mountains. We addressed this objective by means of accurate geomorphological reconstructions, sedimentological analysis, Schmidt-hammer surface weathering measurements and a dataset of 10 10Be Cosmic-Ray Exposure ages. Results reveal that after ~16 ka, glaciers retreated to the bottom of the cirques at the headwaters of the valley, leaving the walls free of ice and triggering rock avalanches onto the remnants of these glaciers. This paraglacial process supplied debris to a small glacier within Muxivén Cirque, which transformed in two rock glaciers. These debris isolated the ice inside the rock glaciers only for a very short period of time and ended up melting completely before the Younger Dryas. The lower sector of the largest one stabilized at 14.5 ± 1.5 ka, while the upper sector remained active until 13.5 ± 0.8 ka. Previous to the stabilization of the lower sector of the northern rock glacier, at its margin a high-energy debris avalanche occurred at ~14.0 ± 0.9 ka. These data agree with previous research, corroborating the paraglacial origin of most Iberian rock glaciers during the Bølling-Allerød interstadial.

Southern European functional urban areas (FUAs) are increasingly subject to heatwave (HW) events, calling for anticipated climate adaptation measures. In the urban context, such adaptation strategies require a thorough understanding of the built-up response to the incoming solar radiation, i.e., the urban energy balance cycle and its implications for the Urban Heat Island (UHI) effect. Despite readily available, diurnal Land Surface Temperature (LST) data does not provide a meaningful picture of the UHI, in these midlatitudes FUAs. On the contrary, the mid-morning satellite overpass is characterized by the absence of a significant surface UHI (SUHI) signal, corresponding to the period of the day when the urban-rural air temperature difference is typically negative. Conversely, nocturnal high-resolution LST data is rarely available. In this study, an energy balance-based machine learning approach is explored, considering the Local Climate Zones (LCZ), to describe the daily cycle of the heat flux components and predict the nocturnal SUHI, during an HW event. While the urban and rural spatial outlines are not visible in the diurnal thermal image, they become apparent in the latent and storage heat flux maps – built-up infrastructures uptake heat during the day which is released back into the atmosphere, during the night, whereas vegetation land surfaces loose diurnal heat through evapotranspiration. For the LST prediction model, a random forest (RF) approach is implemented. RF results show that the model accurately predicts the LST, ensuring mean square errors inferior to 0.1 K. Both the latent and storage heat flux components, together with LCZ classification, are the most important explanatory variables for the nocturnal LST prediction, supporting the adoption of the energy balance approach. In future research, other locations and time-series data shall be trained and tested, providing an efficient local urban climate monitoring tool, where in-situ air temperature observations are not available.

Optimizing reaction conditions depends on expert chemistry knowledge and laborious exploration of reaction parameters. To automate this task and augment chemical intuition, we here report a computational tool to navigate search spaces. Our approach (LabMate.ML) integrates random sampling of 0.03%–0.04% of all search space as input data with an interpretable, adaptive machine-learning algorithm. LabMate.ML can optimize many real-valued and categorical reaction parameters simultaneously, with minimal computational resources and time. In nine prospective proof-of-concept studies pursuing distinctive objectives, we demonstrate how LabMate.ML can identify optimal goal-oriented conditions for several different chemistries and substrates. Double-blind competitions and the conducted expert surveys reveal that its performance is competitive with that of human experts. LabMate.ML does not require specialized hardware, affords quantitative and interpretable reactivity insights, and autonomously formalizes chemical intuition, thereby providing an innovative framework for informed, automated experiment selection toward the democratization of synthetic chemistry.

Breast cancer is a high-burden malignancy for society, whose impact boosts a continuous search for novel diagnostic and therapeutic tools. Among the recent therapeutic approaches, photothermal therapy (PTT), which causes tumor cell death by hyperthermia after being irradiated with a light source, represents a high-potential strategy. Furthermore, the effectiveness of PTT can be improved by combining near infrared (NIR) irradiation with gold nanoparticles (AuNPs) as photothermal enhancers. Herein, an alternative synthetic method using rosmarinic acid (RA) for synthesizing AuNPs is reported. The RA concentration was varied and its impact on the AuNPs physicochemical and optical features was assessed. Results showed that RA concentration plays an active role on AuNPs features, allowing the optimization of mean size and maximum absorbance peak. Moreover, the synthetic method explored here allowed us to obtain negatively charged AuNPs with sizes favoring the local particle accumulation at tumor site and maximum absorbance peaks within the NIR region. In addition, AuNPs were safe both in vitro and in vivo. In conclusion, the synthesized AuNPs present favorable properties to be applied as part of a PTT system combining AuNPs with a NIR laser for the treatment of breast cancer.

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Introdução: O atraso estaturo-ponderal é umas das principais complicações da doença renal crónica em idade pediátrica. Contudo, mesmo após o transplante renal, cerca de 50% das crianças não atingem a estatura esperada na idade adulta. Os objetivos deste estudo foram avaliar o crescimento após transplante e identificar fatores que o possam influenciar. Métodos: Foi realizado um estudo observacional retrospetivo. Foram analisados os processos clínicos de todos os doentes submetidos a transplante renal nos últimos 25 anos (n=149) e foram realizadas chamadas telefónicas para obtenção de dados em falta. Os z-scores de estatura e índice de massa corporal (IMC) foram examinados à altura do transplante, 3 meses, 6 meses, 1 ano e 5 anos após o transplante renal e a estatura final na idade adulta, através das curvas e tabelas de crescimento da OMS. Ademais, dados relativos à duração da doença previamente ao transplante, técnica de substituição da função renal, administração de hormona de crescimento, suporte nutricional, estatura alvo, função renal e dose cumulativa de corticosteroides foram obtidos. Resultados: A análise dos z-scores revelou uma recuperação da estatura estatisticamente significativa aos 6 meses (p=0,006), 1 ano (p<0,001), 5 anos após transplante (p<0,001) e na idade adulta (p=0,012). Houve também uma recuperação significativa do IMC em todos os momentos avaliados (p<0,001). A taxa de filtração glomerular correlacionou-se de forma positiva e significativa com a estatura (p=0,006) e o IMC (p=0,006). O tratamento com hormona do crescimento não teve impacto na estatura à data do transplante (p=0,182). A utilização de gastrostomia não teve impacto significativo na estatura (p=0,167) nem no IMC (p=0,086) à data do transplante. A duração da doença renal até ao transplante não demonstrou influenciar a estatura (r=- 0,087, p=0,464) e o IMC (r=-0,144, p=0,225) na idade adulta. Ademais, a dose cumulativa de corticosteroides a que são sujeitos não demonstrou impacto na estatura (r=-0,080, p=0,538) e IMC (r=-0,155, p=0,229) na idade adulta. A evidenciar, temos o facto de que, em média, a estatura destas crianças na idade adulta foi 8,82 cm mais baixa do que a estatura-alvo.Conclusão: Apesar dos resultados encorajadores do nosso trabalho relativamente à recuperação da estatura após o transplante renal, os resultados permanecem longe do que seria desejável. Desta forma, estratégias devem ser estudadas e aplicadas, nomeadamente, a utilização sistemática de gastrostomia. Ademais, deve ser feito um controlo regrado do IMC de modo a evitar um excessivo ganho ponderal, que se associa a um aumento do risco cardiovascular.

A infeção urinária é importante em Pediatria, pela sua frequência e pelas potenciais complicações às quais se associa. O diagnóstico atempado, a instituição precoce e adequada de antibioticoterapia, a identificação de fatores predisponentes e a prevenção de recorrências são aspetos que determinam o prognóstico. Apresenta-se um caso de pielonefrite aguda a Escherichia coli num recém-nascido do género masculino com 20 dias de vida. Identificou-se ureterohidronefrose direita e refluxo vesico-ureteral homolateral de grau III. A propósito deste caso clínico, analisam-se a inespecificidade dos sintomas e sinais de infeção urinária no recém-nascido, a importância da colheita assética de urina, a relação entre infeção urinária e malformações nefro-urológicas, as metodologias de investigação imagiológica complementar e a controvérsia acerca da profilaxia antibiótica de infeção urinária.

Esta dissertação teve como principal objectivo encontrar uma escritora que através de suas obras pudesse estabelecer um elo de ligação entre Portugal e o Brasil, para tal e dentre muitas ilustríssimas senhoras destacamos Guiomar Delphina de Noronha Torrezão, uma mulher muito além de seu tempo, que fez e que marcou história. No fim do século XVIII as mulheres foram gradativamente libertando-se das amarras do ideal burguês e começaram elas próprias a construir uma nova identidade, afirmando o seu estatuto e tomando as rédeas do seu próprio destino. Guiomar Torrezão sem sombra de dúvida foi uma destas mulheres, ela empreendeu uma luta contínua a favor da instrução da mulher e da sua afirmação pelo seu valor como indivíduo. Guiomar Torrezão tinha a necessidade de criar um meio de comunicação de largo alcance que pudesse difundir suas ideias sobre a necessidade conduzir as mulheres a sua emancipação. Depois de ter colaborado a partir de 1868 no Almanaque de Lembranças Luso- Brasileiro esta autora decidiu investir num grande projecto semelhante, que foi a criação do Almanach das Senhoras. Nesta dissertação lançamos a hipótese de que a experiencia obtida por Guiomar Torrezão como colaboradora no formato “Almanaque” lhe tenha servido de inspiração e de modelo, para a publicação que fundou.

Este Trabalho Final de Mestrado, cujo tema é “Suicídio – Perspetivas na primeira e na segunda pessoa – O paciente, o profissional de saúde e a família”, tem como objetivo reunir e analisar informação sobre a fenomenologia do Suicídio. A experiência do indivíduo que se suicida parece incluir o desespero e a perceção de uma ação – o suicídio – que o pode alterar. Ao integrar e relacionar as diferentes perspetivas do paciente, da sua família e do profissional de saúde, pretende-se identificar outros contributos para melhor compreender vivências associadas ao suicídio neste grupo de pessoas durante as várias fases do processo. A descrição fenomenológica no suicídio ajuda a melhorar a compreensão sobre a mente suicida, o que pode ser útil para entender a base de questões que digam respeito a temas como o suicídio assistido e a prevenção do suicídio.

As Enterobacteriáceas produtoras de carbapenemases representam uma ameaça crescente global, tornando-se um dos desafios hospitalares e comunitários da atualidade, uma vez que a aquisição de carbapenemases inviabiliza a quase totalidade dos antimicrobianos disponíveis, o que torna as infeções por estas bactérias potencialmente fatais. O seu tratamento ótimo é atualmente incerto e as opções são limitadas. Para a sua escolha é cada vez mais importante o conhecimento da fisiopatologia do local de infeção, da farmacocinética/farmacodinâmica, destacando-se a dependência do teste de suscetibilidade para o tratamento eficaz. Atualmente, são usadas terapêuticas combinadas com meropenemo, colistina, fosfomicina, tigeciclina ou aminoglicosídeos, a maioria com resultados subótimos. O surgimento de novas terapêuticas, como ceftazidima/avibactam, meropenem/varbobactam, entre outras, tem sido associado a melhores resultados clínicos, contudo, o seu uso deve ser racionado para atrasar a emergência de novas resistências. Medidas de prevenção de transmissão continuam a ser uma das principais estratégias de controlo. Através deste trabalho pretende-se efetuar uma revisão bibliográfica sobre as carbapenemases em Enterobacteriáceas, nomeadamente, sobre a sua epidemiologia, fatores de risco e, principalmente, sobre as melhores abordagens terapêuticas existentes atualmente. Por ser uma das principais e mais prevalentes Enterobacteriáceas produtoras de carbapenemases, a Klebsiella pneumoniae tem maior destaque neste trabalho.

Introduction: Despite progress in understanding its pathogenesis, there has not yet been found any independent predictive marker of aggressive behavior of pituitary adenomas, to facilitate the treatment and monitoring of patients. Aim: To analyze the expression of folliculo-stellate cells by immunostaining with S-100 protein, in a series of patients with pituitary adenomas followed for at least seven years. Patients and methods: A retrospective study of 51 patients diagnosed with a pituitary adenoma between 2006 and 2008 was performed, according to current criteria established by the World Health Organization. The S-100 expression in folliculo-stellate cells was immunohistochemically evaluated, correlating it with clinico-radiological and histopathological tumor parameters and post-operative progression/recurrence. Results: Of 51 tumors, 40 were classified as typical and 11 as atypical pituitary adenomas. Most typical pituitary adenomas showed positive folliculo-stellate cells for S-100 (mean: 3.93%); atypical had little/no cell S-100 positive (mean: 0.83%). There were no significant differences in the expression of S-100 with respect to age or sex of the patient, size, invasiveness or post-operative tumor recurrence. Conclusions: In our study group, with the exception of non-functioning adenomas immunopositive for prolactin, with the lowest and highest average of all subtypes in both groups (typical 0.25% vs atypical 9.24%; p = 0.0028), the predictive factor of tumor aggressiveness for pituitary adenomas, is not represented by a low value of S-100 in folliculo-stellate cells, not allowing select patients for intensive post-operative treatment.

Two catechol-O-methyl transferase inhibitors are currently used as add-on therapy to levodopa for the amelioration of end-of-dose motor fluctuations in Parkinson's disease patients: entacapone, which has moderate efficacy and requires multiple dosing, and tolcapone, which has a poor safety profile. Opicapone (OPC) is a novel, long-acting, peripherally selective, once daily, third-generation catechol-O-methyl transferase inhibitor. Two Phase III clinical trials demonstrated OPC efficacy in reducing OFF-time by an average of about 60 min daily compared with placebo, without increasing ON-time with troublesome dyskinesias, with a good drug safety profile. In June 2016, the European Commission granted a marketing authorization valid throughout the European Union for OPC, indicated as adjunctive of levodopa decarboxylase inhibitors in adult patients with Parkinson's disease and end-of-dose motor fluctuations.

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Diabetic patients frequently develop diabetic foot ulcers (DFUs), particularly those patients vulnerable to Staphylococcus aureus opportunistic infections. It is urgent to find new treatments for bacterial infections. The antimicrobial peptide (AMP) nisin is a potential candidate, mainly due to its broad spectrum of action against pathogens. Considering that AMP can be degraded or inactivated before reaching its target at therapeutic concentrations, it is mandatory to establish effective AMP delivery systems, with the natural polysaccharide guar gum being one of the most promising. We analysed the antimicrobial potential of nisin against 23 S. aureus DFU biofilm-producing isolates. Minimum inhibitory concentration (MIC), minimum bactericidal concentration (MBC), minimum biofilm inhibitory concentration (MBIC) and minimum biofilm eradication concentration (MBEC) were determined for nisin diluted in HCl and incorporated in guar gum gel. Statistical analysis was performed using the Wilcoxon matched-pair test. Nisin was effective against all isolates, including some multidrug-resistant clinical isolates, independent of whether it is incorporated in guar gum. While differences among MIC, MBC and MBIC values were observed for HCl- and guar gum- nisin, no significant differences were found between MBEC values. Inhibitory activity of both systems seems to differ only twofold, which does not compromise guar gum gel efficiency as a delivery system. Our results highlight the potential of nisin as a substitute for or complementary therapy to current antibiotics used for treating DFU infections, which is extremely relevant considering the increase in multidrug-resistant bacteria dissemination. The guar gum gel represents an alternative, practical and safe delivery system for AMPs, allowing the development of novel topical therapies as treatments for bacterial skin infections.

Background: A contemporary US study showed an increase in the use of chemotherapy in the last decade for some patients with stage-I breast cancer; with a rise in more intensive regimens, and declining use of anthracyclines. Nevertheless, there is still uncertainty on the absolute benefit of chemotherapy for these patients and the optimal regimen. In this study we compare those findings with the patterns of care among a Portuguese cohort of stage-I breast cancers. Methods: Retrospective cohort study of patients with stage-I breast cancer diagnosed from 2006 to 2008 at four Portuguese institutions. The use and type of chemotherapy was evaluated. Results: Among patients with stage I-III breast cancer 39.4% (n = 682) had stage I disease. Of the 595 eligible patients, 22.4% were treated with chemotherapy, 33.9% aged <55 years vs. 12.7% aged >65 years (p < 0.001). Thirteen percent of patients with hormone receptor (HR)+/HER2- tumors, 52.7% of patients with HER2+ and 66.0% of patients with HR-/HER2- received chemotherapy (p < 0.001). In addition, we found inter-institutional variability, with the use of chemotherapy ranging from 0.0% to 43.4% (p < 0.001). Eighty-five percent of patients treated with chemotherapy received less-intensive regimens with anthracycline-based regimens, such as doxorubicin and cyclophosphamide, being the most frequently used, while docetaxel and cyclophosphamide was only used in 1.5% of cases. Conclusions: Overall, almost one-quarter of patients received chemotherapy with institutional variability. When treated, mostly less-intensive associations including anthracyclines were used, which contrasts with contemporary US practice. This study highlights the need for health-services research to understand local practices and tailor quality improvement interventions.

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TAL1/SCL/TCL5 is a critical transcription factor for hematopoietic stem cell maintenance and regulation of early hematopoiesis. However, aberrant expression of TAL1 in committed T-cell precursors is also directly implicated in the development of T-cell leukemia. Roughly 25 years ago TAL1 was identified in early hematopoietic cells and involved in leukemia. Here, we review the wealth of knowledge gained since then on its physiological roles and mechanisms by which TAL1 ectopic expression contributes to leukemogenesis. We emphasize recent findings that shed light into the intricacies of TAL1 (epi)genetic regulation and the transcription network orchestrated by this major T-cell oncogene. Importantly, an exciting time is coming when data using the mechanistic knowledge accumulated on TAL1 may be used to develop novel anti-leukemia targeted therapies.

The technical challenges of working with the sexual stages of the malaria parasite Plasmodium have hindered the characterization of sexual stage antigens in the quest for a successful malaria transmission-blocking vaccine. One such predicted and largely uncharacterized group of sexual stage candidate antigens is the CPW-WPC family of proteins. CPW-WPC proteins are named for a characteristic domain that contains two conserved motifs, CPxxW and WPC. Conserved across Apicomplexa, this family is also present earlier in the Alveolata in the free-living, non-parasitophorous, photosynthetic chromerids, Chromera and Vitrella. In Plasmodium falciparum and Plasmodium berghei blood stage parasites, the transcripts of all nine cpw-wpc genes have been detected in gametocytes. RNA immunoprecipitation followed by reverse transcriptase-PCR reveals all P. berghei cpw-wpc transcripts to be bound by the translational repressors DOZI and CITH, and thus are likely under translational control prior to transmission from the rodent host to the mosquito vector in P. berghei. The GFP tagging of two endogenous P. berghei genes confirmed translational silencing in the gametocyte and translation in ookinetes. By establishing a luciferase transgene assay, we show that the 3' untranslated region of PF3D7_1331400 controls protein expression of this reporter in P. falciparum gametocytes. Our analyses suggest that cpw-wpc genes are translationally silenced in gametocytes across Plasmodium spp. and activated during ookinete formation and thus may have a role in transmission to the mosquito.