Repositório RCAAP

Safinamide (Xadago™) is an oral α-aminoamide derivative marketed for the treatment of Parkinson's disease (PD). The drug has both dopaminergic properties, namely highly selective and reversible inhibition of monoamine oxidase B, and nondopamimetic properties, namely selective sodium channel blockade and calcium channel modulation, with consequent inhibition of excessive glutamate release. In 2014, safinamide was approved in the European Economic Area, as "an add-on therapy to stable dose levodopa, alone or in combination with other PD therapies in mid- to late-stage-fluctuating PD patients." In addition, evidence has been provided for safinamide in the treatment of motor symptoms in early PD patients. This article summarizes the pharmacological properties, development program, clinical indications for PD treatment, stratified according to several disease's stages and the safety profile of safinamide. A meta-analysis of the most frequent adverse events among Phase III trials has been also performed.

Protein folding is an essential cellular process, required for proper molecular and cellular function. The cell has evolved as a sophisticated machinery that ensures the quality and stability of the proteome. The network of cellular processes that coordinates protein synthesis, folding, trafficking and clearance, and determines the fate of proteins that do not acquire a native conformation, is responsible for maintaining protein homeostasis (proteostasis) and is referred to as “the proteostasis network” (PN). The key components of the quality control system are molecular chaperones that ensure proper folding under physiological and stress conditions. To restore homeostasis, the PN also relies on stress sensors and inducible pathways, such as the heat shock response (HSR), the unfolded protein response (UPR) and the oxidative stress response. How a protein folds and acquires its native conformation is a matter of high medical relevance since a large number of human diseases are associated with protein misfolding. These conditions are broadly classified as conformational disorders, and they are caused either by genetic mutations that cause protein misfolding and premature degradation (e.g. Cystic Fibrosis and Gaucher’s disease); or by the accumulation of misfolded, aggregated and/or fibrillar protein inclusions that are toxic to the cell. In particular, the phenomenon of protein aggregation is a hallmark of a large number of neurodegenerative diseases (e.g. Alzheimer’s, Parkinson’s and Huntington's diseases and several ataxias), muscular dystrophies, metabolic disorders and certain types of cancer. Considerable efforts have been directed at dissecting of the mechanisms of protein aggregation and toxicity, but the full extent of events leading to cell dysfunction is still unclear (Chapter I). The unifying aspect of conformational disorders is, however, the inability of the PN to respond efficiently to misfolded and aggregation-prone proteins so as to prevent cellular toxicity. Therefore, it is urgent and relevant to multiple diseases to identify genetic modifiers that enhance proteostasis function and consequently prevent protein aggregation and toxicity. Research has benefited from powerful model systems that recapitulate important aspects of the human disease. In particular, the nematode Caenorhabditis elegans (C. elegans) is a tractable genetic model organism that combines sufficient complexity so as to allow research on both cellular and organismal (including behavioral) phenotypes, with simplicity that facilitates rapid, high‐throughput testing of hypotheses (Chapter I). Genetic screens performed to date have identified the network’s protective components which, when knocked down or deleted, lead to enhanced aggregation and/or toxicity. These include molecular chaperones, proteasome subunits, components of the autophagy machinery, and the stress-induced transcriptional regulators FOXO/DAF-16 and HSF-1. The work described in this thesis is novel as it focuses on the opposite side of the PN, i.e., the pathways that when down-regulated lead to enhanced folding capacity. We established a screening strategy in C. elegans using RNA interference (RNAi) to identify genetic modifiers that suppress protein aggregation and toxicity of multiple disease-related proteins (Chapter II). Our goal was to identify genes that, when downregulated, enhanced the functional properties of the proteostasis network and restored the folding environment. We thus identified 63 genetic modifiers that suppressed both polyglutamine (polyQ) and mutant superoxide dismutase I (SOD1) aggregation, of which only 23 also suppressed the toxicity phenotype associated with aggregation. This was an important finding as it demonstrated that aggregation and toxicity can be genetically uncoupled. From the initial hits, 9 modifiers systematically reduced the misfolding of endogenous metastable mutant proteins, suggesting a general improvement of the folding environment. We postulated that this effect could be a consequence of activation of the heat shock stress response and chaperone expression by the modifiers. Although, we found that 5 improved folding in a HSF-1/chaperone dependent manner, the remaining modifiers improved folding by altering metabolism and RNA processing functions. Overall, this study introduced new genetic modifiers that promote alternate cellular folding environments broadly protective against misfolding events. We then characterized further the genetic modifier gei-11, a negative regulator of the L-type acetylcholine receptor (AChR) at the neuromuscular junction, to determine the mechanism of proteostasis enhancement (Chapter III). Downregulation of gei-11 increased cholinergic signaling and calcium flux into the cytoplasm of muscle cells, via activation of the voltage-gated calcium channel, EGL-19, and the sarcoplasmic reticulum ryanodine receptor, UNC-68. This resulted in selective activation of HSF-1 and upregulation of cytosolic chaperones that restored the post-synaptic folding environment. Earlier work had identified a loss-of-function deletion mutation in unc-30 that regulates GABA expression in C. elegans neurons, and resulting in enhanced polyQ aggregation in post-synaptic muscle cells (Garcia et al. 2007). Notably, enhanced aggregation occurs when GABAergic signaling is completely inhibited, resulting in maximum cholinergic overstimulation of muscle cells, whereas suppression of aggregation results from a moderate increase in cholinergic signaling. The effects of increased AChR expression are not the same as complete inhibition of GABA signaling, in part because the signaling response (and degree of stimulation) occurs at an intermediate level through a titrated response and waves of Ca2+ release. Therefore, the effect on post-synaptic protein aggregation is a consequence of the degree of imbalance generated between ACh and GABA, with an apparent range for folding improvement by cholinergic signaling. We propose that altogether these studies underscore the importance of the balance between cholinergic and GABAergic signaling as a mechanism for non-autonomous neuronal regulation of proteostasis in postsynaptic cells, and provide compelling evidence that will lead to a better understanding of the control of stress responses through tissue signaling events, which is very relevant for a number of neuromuscular disorders. We have also initiated the characterization of the hit gene let-607 (Appendix II). This gene is predicted to encode the C. elegans ortholog of CREBh, an ER regulated transmembrane protein (RIP) bZIP transcription factor that maintains sterol homeostasis in the liver and mediates UPR. Downregulation of let-607 in C. elegans led to an improvement of proteostasis function through activation of the HSR, upregulation of molecular chaperones and consequent suppression of protein misfolding, in an HSF-1- and XBP-1-dependent manner. UPR induction was found to be epistatic and required for HSR activation by let-607 RNAi. This is not observed for other UPR inducers, revealing specificity of “crosstalk” between the two stress responses through let-607. Currently, we are further characterizing the role of let-607 on UPR and the mechanism involved in UPR-mediated activation of the cytosolic HSR. The studies presented in this thesis emphasize the value of genetic screens and model organisms for the identification of genes and pathways that maintain protein homeostasis and are compromised in disease. Our screening strategy and triage hypotheses revealed novel genes/pathways that can be modulated to improve the PN capacity and help resolving the issue of protein aggregation-toxicity. Even greater value is offered by complementation of these genetic studies with small molecule screens to ultimately identify the suitable targets for therapeutics. This is highlighted in the work on “Chaperone Therapeutics: Small Molecule Proteostasis Regulators of the Heat Shock Response for Protein Conformational Diseases” (Appendix III). In this work we describe the results of a ~900,000 small molecule screen that identified small molecule proteostasis regulator compounds (PRs) that induce HSF-1- dependent chaperone expression and restore protein folding in multiple conformational disease models. The enhancement of proteome stability by the PRs is mediated by HSF-1, DAF-16/FOXO, SKN-1/Nrf2 and the chaperone machinery, through mechanisms that are distinct from current known small molecule activators of the HSR. Together, genetic and chemical modulation of the PN reveal new candidates and new mechanisms to be targeted by PRs, establishing promising therapeutic approaches for a variety of protein conformational diseases.

A tipicidade é uma dimensão chave no processamento de conceitos e refere-se ao grau em que um item é representativo da sua categoria. Itens típicos são processados mais facilmente em tarefas de categorização e de nomeação do que itens atípicos. O presente estudo tem como objetivo investigar as bases neuronais da categorização dos objetos e as regiões cerebrais envolvidas no processamento da tipicidade dos objetos. Estudos prévios centraram-se sobretudo na região do lobo temporal anterior e têm fornecido resultados contraditórios entre si. No presente estudo de fMRI, 26 jovens adultos realizaram uma tarefa de categorização, tendo sido manipulada a pertença à categoria e a tipicidade dos conceitos. Os resultados comportamentais e neuronais revelaram um efeito de interação. Objetos típicos foram categorizados mais rápida e acertadamente do que objetos atípicos, mas apenas quando pertenciam à categoria apresentada. A nível neuronal, verificou-se que quando os itens pertenciam à categoria, objetos típicos recrutaram o precuneus esquerdo associado à decisão com base na semelhança, enquanto os objetos atípicos elicitaram maior ativação no lobo frontal inferior esquerdo, que tem sido associado ao controlo semântico. Os resultados confirmam o papel central da tipicidade no processamento semântico e em particular na categorização e informam sobre as bases neuronais da variabilidade intra-categorial.

The consequences of the pandemic are numerous and continue to be felt in society. We saw our lives change radically in a matter of months and were affected socially, economically, and culturally. This dissertation entitled "Artistic Institutions and Curatorial Practices in Times of Pandemic" aims to investigate and analyze the impact of the Covid-19 pandemic on Portuguese culture and the measures taken to control and solve this crisis, in one year between March 2020, when the virus arrived in Portugal, and March 2021. The focus of this dissertation is the analysis of three Portuguese Artistic Institutions: the National Museum of Contemporary Art, a public institution located in downtown Lisbon; the Mechanical Music Museum, a private space located in the rural area of the council of Palmela; and the Common House, an exhibition space inside the Rectory Building of the University of Porto

The map is a visual device that allows sharing information about a territory and therefore about its communities. Its graphic ability to sythetise optimized the dissemination of geographic and demographic information. However, it is also this ability that establishes some of its limitations as a communicational device. The development of the Internet transported the map to the online space. Today, the constant and growing relationship between individuals and online content has sparked reflections on the impacts of the Internet on users' daily lives. Following the idea that there is a relationship between maps and everyday life, this study explores the possible representational limitations of the map as a graphic and communication device. Along with that, it considers what possible implications of the observer's perspective towards both the map and the Internet space may arise, and how these fields intersect in the concept of the digital map. Finally, we intend to explore in an analytical, critical and practical way how design responds to this reality. As a result, three components shape this study: the first develops a theoretical discussion around the map and its transition to the digital medium, followed by how the practices of design and of counter-cartography intersect in response to the impact of dominant cartography; the second develops a study of practical cases that supports the development methodology carried out on the project Ocupar, Construir, Habitar; and the third component consists of a report for this same project. The Ocupar, Construir, Habitar project thus follows a counter-cartographic approach in response to instances of negligence in the mapping of territories by State agents and replicated in digital mapping services such as Google Maps. The focus is the Bairro 6 de Maio, an ilegal settlement that existed in Amadora, Portugal, between 1973 and 2021. Presented as a printed publication and an online platform, this project explores an alternative practice of collaborative mapping that uses the testimony of people from the community of the settlement. Thus, this work is constituted as a denunciation of injustices and social inequalities, being as well configured as a cartographic record that historically documents the relationship between this community and its territory

Para fazer face aos incêndios florestais o Sistema de Defesa da Floresta contra Incêndios estabelece faixas de gestão de combustíveis como forma de auxiliar o combate e mitigação deste problema. O objetivo do trabalho foi elaborar um modelo capaz de identificar o controlo da biomassa nestas faixas através da análise do NDVI em séries temporais de imagens Sentinel 2. O modelo busca diferenças estatisticamente significativas, através do Welch t-test, nas informações contidas nas imagens. O modelo foi aplicado no concelho de Figueiró dos Vinhos e os resultados mostraram-se promissores na identificação de áreas onde não foi feita a gestão, ou seja, áreas de infração à legislação.

A bicicleta é um elemento basilar da mobilidade sustentável, uma vez que a sua utilização não gera emissões poluentes. Para aumentar a competitividade e segurança desta modalidade é necessário criar vias próprias para a circulação de velocípedes. Sabendo que a existência de infraestrutura ciclável gera uma maior utilização, é necessário investir no melhor planeamento da mesma, podendo-se recorrer ao uso dos Sistemas de Informação Geográfica (SIG). Este estudo explica e analisa a utilização do modo ciclável em Lisboa, bem como a metodologia utilizada para a elaboração do mapa de potencial ciclável de Lisboa, através de uma Combinação Linear Ponderada (CLP).

Nativo do sudoeste asiático, o mosquito tigre asiático (Aedes albopictus), tem vindo a estabelecer-se progressivamente em áreas do Continente Europeu como espécie invasora. Este mosquito é vetor eficiente de doenças como a Dengue e Chicungunha. Estudos anteriores demonstraram estar associado com a vegetação em meios urbanos. A deteção remota de vegetação na Cidade de Barcelona, feita através da análise multitemporal de imagens Sentinel-2 MSI, permitiu testar a relação entre o coberto vegetal e as ocorrências deste vetor. A análise dos resultados revela uma elevada correlação positiva entre a sua ocorrência e a vegetação, com uma grande influência da vegetação temporária.

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Temática apresentada no âmbito das conferências de doutoramento no ano lectivo de 2016/2017. Frequentemente associada a elitismos, exotismos e extravagâncias, a arte contemporânea não corresponde a uma estética. Corresponde a um sistema, com muitos protagonistas. Como artista plástico pintor e como professor de pintura, o nosso ponto de vista é o da produção. O nosso ponto de vista é aquele que valoriza as ocorrências quotidianas como parte de uma componente logística que antecede a concretização da ideia, a demonstração de um conceito e a feitura da obra. A arte sob o ponto de vista de quem a faz é diferente da arte sob o ponto de vista de quem a vê. No primeiro caso estamos perante um conceito aberto e substantivo e uma vontade de participação ativa. No segundo, a arte corresponde a uma fruição estética sociologicamente prioritária. Mas o artista tem de saber estar entre os dois pontos de vista.

Entre a pele da pintura e a pele do pintor, existe uma continuidade interrompida pelo encerramento da peça, em que o autor se despede e abre caminho aos novos participantes. Estes são seres políticos, pois são público, são relação. As quinze propostas de abordagem à obra de outros tantos artistas que aqui são apresentadas, neste número 35 da Revista Estúdio, transportam um desejo interior de uma expansão para os vivos, para novas relações, novos trânsitos, no círculo aberto das artes

Coordenação científica e organização editorial por Maria Leonor García da Cruz de um volume de “Estudos de História Moderna”, publicado em número temático de Clio. Revista do Centro de História da Universidade de Lisboa. Inclui artigos científicos e algumas fontes iconográficas inéditas, assim como um Noticiário sobre acções do CH/FLUL e teses defendidas na FLUL no âmbito dos cursos de História e História da Arte no último triénio (2001-2003). Pode consultar-se o índice e mais informação no site do Centro de História: http://ww3.fl.ul.pt/unidades/centros/c_historia/Clio%20Nova%20Serie%20IX.html

A inovação integra a manifestação artística de um modo que parece ser-lhe essencial. É uma renovação constante, de dentro para fora, reconstrói-se e restrutura-se quase em permanência, interrogando paradigmas. As novas formulações as próprias categorias e géneros são reformulados em permanência, reorganizados e reconstruídos. A complexidade adensa-se com as estruturas organizadas de salvaguarda, de acervo e de disseminação, partilhando-se a autoria em direção a um coletivo cultural e civilizacional. Os artigos reunidos neste número 36 da Revista Estúdio propõem uma abordagem entre pares: são, como aqui é apanágio, os próprios artistas que escolheram e analisaram as obras dos seus companheiros de profissão que aqui são apresentados

(...) Sabendo que já superámos essa construção do «louco» da sociedade disciplinar, permitimo-nos nestes dois volumes de Convocarte a desafiar o estigma. Se pensámos inicialmente para tema, e por inibição que assumimos, a palavra Mania (do grego μανία, «estado de loucura», e de mainesthai, «estar em furor, estar com raiva»), aceitámos o desafio de Stefanie Gil Franco, investigadora especializada nas relações entre a arte e a loucura, a quem convidámos para coordenação científica desta abordagem, para esse confronto directo com a questão através do tema: Arte e Loucura. Apesar de já não se confinar o louco na cela da modernidade disciplinar, e os hospitais psiquiátricos terem evoluído bastante desde finais do século XX, o estigma ainda circula na linguagem, sendo visível na dificuldade em abordar o tema, em falar directa e abertamente, como se o estigma, como uma sombra, ainda abafasse o debate franco e crítico. O lançamento deste tema em Convocarte ambicionou focar alguma luz crítica nessa sombra com o propício apoio das relações com a arte. Trata-se de confrontar o estigma e de fornecer um lugar de escuta à voz da loucura para saúde da própria razão, o que nos fez lembrar a frase de Deleuze sobre a doença de Nietzsche: «[...] quando Nietzsche se tornou demente, foi precisamente quando perdeu esta mobilidade, esta arte de deslocamento, ao não poder mais, pela sua saúde, fazer da doença um ponto de vista sobre a saúde».

The number of alien plant species is growing steadily across all world regions. These numbers tend to be exceptionally high in riparian ecosystems, often with substantial negative consequences for native species communities and ecosystem services provision. Here, we map the richness of invasive alien plant species in riparian ecosystems of continental Portugal, assess the relative importance of human and natural factors in shaping the uncovered patterns, and predict richness values along watercourses and at the municipal level for the whole study area. We found a higher richness of invasive alien plants in low altitudes and in downstream areas where human concentration is high. As time progresses, ongoing and increasing levels of socio-economic activity and globalization of plant trade will conceivably lead to a higher number of alien species becoming established. National and sub-national measures aiming to prevent and manage biological invasions in riparian ecosystems require coordinated efforts involving both local entities and those with responsibilities in the management of upstream catchment areas. These efforts must also be targeted to achieve future biodiversity protection goals as part of the EU Biodiversity Strategy for 2030.

Por uma Habitação Básica (Carlos Silva et al., 2020) é uma obra que cruza de forma invulgar reflexões provenientes de três campos dos estudos da habitação que não se costumam interseccionar: i) a economia política da habitação; ii) a governança e cidadania participativa dos movimentos sociais urbanos; e iii) as metodologias de participação, capacitação e assessoria técnica das comunidades em contexto de habitação precária. O livro, com os doze capítulos que o compõem, nasce de um esforço conjunto de compilação a partir grandemente do trabalho desenvolvido pelo Laboratório da Habitação Básica (LAHB) e pelos autores no âmbito do projeto Modos de Vida e Formas de Habitar: ilhas e bairros populares no Porto e em Braga (PTDC/IVC-SOC/4243/2014), desenvolvido pelo Centro Interdisciplinar de Ciências Sociais (CICS.Nova) da Universidade do Minho.

Quais as competências que a disciplina de Geografia promove, ou consegue promover, nos alunos que concluem o 11º ano em Portugal (com cerca de 17 anos) do Ensino Secundário? A disciplina mobiliza um número assinalável de alunos sendo a terceira opção mais selecionada a nível nacional. O presente artigo centra-se numa investigação desenvolvida com uma turma de uma Escola Secundária do Montijo, na Área Metropolitana de Lisboa, em 2017. Ao longo de uma sequência de onze aulas, em que foram recolhidas as suas perceções quanto a todo o processo, os alunos mobilizaram informações de fontes diversificadas, no quadro de uma aposta de desenvolvimento da sua cidadania territorial. Nas suas pesquisas, os alunos recorreram, com maior frequência, a motores de busca na Internet – talvez contradizendo-se quanto à sua preocupação em valorizarem a credibilidade das fontes de informação. A respetiva pesquisa surge como um dos passos mais difíceis para os alunos, o que reforça a necessidade de desenvolvimento desta competência. Os alunos reconheceram, inequivocamente, a melhoria do seu desempenho na recolha e tratamento de informação ao longo da sequência didática, o que confirma o papel decisivo da educação geográfica no desenvolvimento de competências de pesquisa.

This paper focuses on the defining aspects of the ‘yellow’ anthropoid coffins produced at Thebes, in an attempt to detect the processes that were used by coffin decorators to enhance iconographic variability and complexity. The analysis concentrates on the central panel and examines the variations introduced in the normative scheme of this composition from the Ramesside Period to the beginning of Dynasty 22. This ‘genealogical’ method reveals that a consistent normative set of rules governed the iconographic repertoire, which could be used in each section of the coffin and simultaneously provided an efficient way to introduce variations to enhance the uniqueness of each object. These processes are crucial to an understanding of the involvement of the priesthood of Amun-Ra in the supervision and management of Theban workshops during Dynasty 21.

Este artigo aborda o papel do alojamento local (AL) na evolução do centro histórico de Lisboa em termos holísticos, relacionando as suas componentes distintivas referentes ao setor turístico com as dinâmicas por este produzidas na estrutura habitacional da cidade, nos seus serviços complementares, na reabilitação urbana e no tecido social. Recorrendo ao estado da arte sobre a temática, à análise das tendências do AL em várias cidades europeias e a uma investigação empírica com aplicação de entrevistas semiestruturadas a quatro grupos de stakeholders, procurou-se analisar as perceções que esses diferentes grupos têm sobre as dinâmicas de AL na freguesia de Santa Maria Maior, Lisboa. O principal objetivo consiste em apresentar contributos para um modelo de desenvolvimento do AL mais sustentável, que permita conciliar-se com a valorização do tecido social das comunidades residentes. Os resultados comprovam que as variações registadas em termos sociais e comerciais da freguesia ultrapassam a exploração deste alojamento turístico. Relativamente à melhoria do modelo de gestão atualmente vigente das áreas de contenção em Lisboa, os stakeholders elencam medidas que visam a criação de um equilíbrio sustentável entre o uso turístico e residencial da cidade de Lisboa. .