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Se presenta una secuencia de actividades que permite discutir la manipulación intencional del clima como un dominio científico y tecnológico controvertido que exige responsabilidad.

Os hábitos de vida saudável e o auto-cuidado de saúde por parte dos doentes portadores de doenças crónicas são fundamentais para que estas se mantenham controladas. Este controlo melhora a qualidade de vida dos doentes e das suas famílias, apresentando vantagens óbvias para os próprios sistemas de saúde. A mudança comportamental é a chave para proporcionar um melhor auto-cuidado em doentes crónicos, sendo os profissionais de saúde os principais responsáveis no suporte a esta mudança. É assim necessário dotar os futuros profissionais das áreas da saúde com ferramentas apropriadas para induzir estas transformações nas pessoas com doença crónica. O projeto Train4Health (T4H), no qual se integra este trabalho, surgiu com o objetivo de criar conteúdos e processos de aprendizagem que sejam indutores de mudança comportamental em pessoas com doença crónica. O público-alvo são estudantes de enfermagem, de ciências farmacêuticas e de ciências do desporto e está prevista a conceção de três instrumentos integrados de ensino: casos de estudo, um MOOC e um software de simulação. No seu conjunto, constituem uma ferramenta integrada de aprendizagem interprofissional para a mudança comportamental. Este trabalho descreve a análise, a conceção, o desenvolvimento e os testes do primeiro protótipo do software de simulação. Trata-se de uma aplicação web denominada T4H Simulation Software, uma aplicação de treino que integra elementos de gamificação com o objetivo de cativar e motivar os utilizadores, permitindo-lhes criar uma conta e escolher o cenário que pretendem treinar, numa abordagem gradual, recebendo feedback e pontuações de acordo com o seu desempenho. O utilizador interage com um paciente virtual capaz de comunicar verbalmente, através de voz sintética, e não-verbalmente, através de expressões faciais e movimentos da cabeça. Durante este trabalho de projeto foi criado um primeiro protótipo com um caso de estudo simulado, testado por uma amostra de 23 indivíduos, sendo o resultado positivo. Foram também testadas as expressões faciais disponíveis para o paciente virtual, tendo sido também obtidos resultados positivos no seu reconhecimento. Este trabalho decorre no âmbito do projeto Train4Health (2019-1-PT01-KA203-061389) que conta com uma equipa multidisciplinar e internacional, de sete instituições, e com financiamento da Agência Europeia ERASMUS+.

Education for Environmental Citizenship plays an important role in social change toward sustainable development, achieving economic, social, and environmental balance through informed, cooperative, and participative citizens. There are several pedagogical models with the potential to involve students in environmental activities, but no specific model suitable for primary education is found. This article describes the preliminary investigation phase of a Design-Based Research that resulted in the development of the first prototype of a Pedagogical Model of Education for Environmental Citizenship in Primary Education (students aged 6 to 10 years), in Portugal. This preliminary investigation phase was based on a systematic analysis and literature review on the topic (thesis, articles, projects, and curricular guidelines for primary education), seeking to answer the following research questions: (1) According to the current world characteristics, which learning outcomes should an environmental citizen achieve, and which of them can be promoted in primary education? (2) What are the most appropriate teaching methodologies and strategies for promoting environmental citizen learning outcomes in primary education? The methodology used is presented, and the proposed prototype is described, along with the desired learning outcomes that are considered necessary for the formation of an Environmental Citizen and the most appropriate methodologies and educational activities to promote them.

O Jardim Botânico Tropical (JBT) da Universidade de Lisboa (ULisboa), anteriormente designado por Jardim do Ultramar, localizado na cidade de Lisboa, em Belém, está classificado como Monumento Nacional e possui um património vegetal especializado em flora tropical e subtropical. Nele existem mais de 500 espécies provenientes dos vários continentes à semelhança do que já acontece em outros jardins botânicos, foi criada uma aplicação móvel, para o sistema operativo Android (App JBT), com o objetivo de apoiar e melhorar a experiência dos visitantes do JBT. Os visitantes têm à sua escolha um conjunto de percursos e pontos de interesse que poderão explorar, aprender e ficar assim a conhecer o jardim: a sua flora, fauna e história. As características atuais dos dispositivos m´oveis permitem desenvolver aplicações com recurso à realidade aumentada, combinando conteúdos digitais (gráficos, imagens, vídeos ou texto) sobre imagens reais (capturadas através da câmara do dispositivo), de modo a acrescentar informação útil para o utilizador. Este projeto teve como objetivo criar experiências de realidade aumentada móvel e multimédia, para a App JBT, associadas aos pontos de interesse do JBT, visando mostrar aos visitantes aquilo que podem não conseguir observar no jardim ou informação que mude, melhore e transforme as suas visitas. As experiências incidem sobre as espécies vegetais, animais e património arquitetónico e histórico existentes no jardim.

Digital data available has been growing over the last years and with it, the need to create representative ways to understand and make use of its potential with visualization techniques that can be applied in different purposes. One of these cases are eSports (electronic sports), considered nowadays a sport with high growth expectation, and for which data analyses can have a significant impact. One of the most popular game type practiced in eSports is the Multiplayer Online Battle Arena (MOBA) genre represented by one of the most popular competitive games, League of Legends (LoL), which will be the case study for this thesis. As many traditional sports, there are various events to have in consideration when observing performance of gameplay. In addition to statistics for each game there is relevant information on players’ positions (spatial data), in a specific period in time (temporal data). Specific events in a game, related with objectives, can also be considered, such as purchasing an item, player kills, destroying towers, or complete objectives. Having a way to analyze and visualize this data helps not only programmers and game designers to improve gameplay but also players, coaches and analysts to improve player performance. The objective of this work is to redesign the previous prototype VisuaLeague II, and propose a new version, VisuaLeague III in order to explore techniques to implement analysis for multiple games, team searches and access to professional games’ training sections, scrims. Common problems presented in the analysis with voluminous amount of data, like cluttering and overlapping, are addressed by adding filters to searches, interaction with the visualizations, aggregation of data, and clustering. The developed prototype, VisuaLeague III was evaluated by professional coaches to understand if the searches and visualization techniques implemented are adequate for analysing players’ performance in a competitive environment. The results demonstrate overall positive attitude with particular interest in analysis for custom games and multiple games analysis as those provide visualizations that do not exist in common tools, specially, regarding spatiotemporal data.

O presente Relatório de Prática de Ensino Supervisionada enquadra-se no Mestrado em Ensino da Geografia no 3.º Ciclo do Ensino Básico e no Ensino Secundário e pretende apresentar a prática profissional realizada na Escola Secundária Miguel Torga, na União de Freguesias de Massamá e Monte Abraão, aplicada a uma turma do nono ano de escolaridade, com a avaliação e orientação de uma professora cooperante. A prática profissional apresentada neste relatório refere-se à lecionação dos conteúdos relativos ao domínio “Contrastes de Desenvolvimento” e tem como objetivo principal compreender de que forma é que estes conteúdos contribuem para a sensibilização da importância dos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável. É de salientar que sequência letiva sofreu alterações aquando do confinamento provocado pela situação pandémica que se verificava no país, a qual passou a ser maioritariamente lecionada em regime de ensino à distância. Esse contexto proporcionou uma oportunidade de desenvolver atividades online e diferentes, apesar de todos os aspetos negativos associados. Deste modo, foram definidos objetivos que orientaram a sequência didática, tendo sido desenvolvidas atividades de forma a conhecer e compreender os 17 Objetivos presentes na Agenda 2030, bem como, compreender a importância dos mesmo para a sustentabilidade global. Foram desenvolvidas, para toda a sequência, diversas atividades de ensino e aprendizagem, como a dinâmica de JigSaw, exploração de vídeos e documentos, entre outras, para facilitar a aprendizagem dos alunos. De um modo mais específico e após os alunos terem conhecimento dos conceitos fundamentais do domínio a ser lecionado, a construção de campanhas de sensibilização foi a principal estratégia de ensino para a compreensão dos Objetivos de Desenvolvimento Sustentável. Esta atividade contribuiu, não só para que os alunos conseguissem relacionar os conteúdos já abordados, como também para os motivar e os tornar sensíveis aos complexos problemas tanto a nível social como ambiental, tornando-os cidadãos conhecedores de outras realidades e conscientes das suas ações, orientados para um futuro mais sustentável.

Do countries with less democratic forms of government necessarily have lower literacy rates as a consequence? Using a random sample of more than 9000 individuals from military archives in 20th century Portugal, we show that 20-year old males were 50% more likely to end up literate under a nondemocratic regime than under a more democratic one. Our results are robust to controlling for a host of factors including economic growth, the disease environment, and regional fixed effects. We argue for a political economy and cultural explanation for the relative success of the authoritarian regime in promoting basic education.

Os Sistemas de Controlo Industriais (ICS) estão a começar a fundir-se com as soluções de IT, por forma a promover a interconectividade. Embora isto traga inúmeros benefícios de uma perspetiva de controlo, os ICS apresentam uma falta de mecanismos de segurança que consigam evitar possíveis ameaças informáticas, quando comparados aos comuns sistemas de informação [29], [64]. Dada a natureza crítica destes sistemas, e a ocorrências recentes de ciberataques desastrosos, a segurança ´e um tópico que deve ser incentivado. À luz deste problema, na presente dissertação apresentamos uma avaliação de possíveis aplicações e controlos de segurança a serem implantados nestes ambientes críticos e a implementação de uma solução de segurança extensível que dá resposta a certos ataques focados em sistemas industriais, capaz de ser implantada em qualquer rede industrial que permita a sua ligação. Com o auxilio de uma framework extensivel e portátil para testes de ICS, e outros ambientes industriais de testes, foi possível analisar diferentes cenários de ameaças, implantar mecanismos de segurança para os detetar e avaliar os resultados, com o intuito de fornecer uma ideia de como empregar estes mecanismos da melhor maneira possível num ambiente real de controlo industrial.

Os tumores do estroma gastrointestinal (GISTs) são raros, contudo representam 80% das neoplasias mesenquimatosas do trato gastrointestinal. A sua prevalência é ligeiramente superior nos homens e surgem sobretudo após os 50 anos. São frequentes as mutações no gene KIT. Localizam-se sobretudo no estômago e têm dimensões variáveis. Aproximadamente 18% são assintomáticos, pelo que podem atingir grandes dimensões. 25% são diagnosticados incidentalmente em exames ou em cirurgias dirigidas a outras patologias ou na autópsia postmortem (5%). Os sintomáticos manifestam-se sobretudo com dor abdominal e/ou hemorragia. O exame objetivo geralmente não apresenta alterações, sendo o achado mais frequente a palpação de uma massa abdominal. O diagnóstico é feito por endoscopia, TC e ecoendoscopia, com biópsia por punção aspirativa por agulha fina. A imunohistoquímica ajuda a estabelecer o diagnóstico, pois muitos GISTs são CD117 e/ou DOG-1 positivos. O tratamento dos GISTs localizados é a ressecção cirúrgica com margens negativas. A terapêutica adjuvante com inibidores do recetor tirosina quinase (IRTQ) depende do risco tumoral, estando indicada se este for elevado ou intermédio. Na doença localmente avançada está indicada terapêutica neoadjuvante. Nos tumores localmente avançados primariamente irresecáveis, metastizados ou recidivados o tratamento é com IRTQ. A análise mutacional é fundamental para adequar a terapêutica. Apresentamos o caso de um homem de 54 anos de idade diagnosticado incidentalmente, mediante uma ecografia de rotina, de um GISTs com cerca de 25x15cm de maior eixo, com origem gástrica na transição corpo-antro, ao nível da grande curvatura, com crescimento exofítico condicionando o desvio do cólon transverso para a cavidade pélvica. Dada a raridade clínica desta entidade e o valor limitado das manifestações clínicas e exame objetivo, este trabalho pretende destacar a importância de considerar o GIST como diagnóstico diferencial em caso de um incidentaloma, assim como focar e tratar as problemáticas relacionadas com a investigação diagnóstica, terapêutica e follow-up.

A dissertação de Mestrado A Raia Alentejana Medieval e os Pólos de Defesa Militar. O Castelo de Noudar e a Defesa do Património Nacional, tem o objectivo geral de estudo da área regional da raia alentejana no Baixo Alentejo, mais concretamente o distrito de Beja e o concelho de Barrancos. É aqui que o castelo de Noudar se insere, instalado numa elevação sobranceira ao rio Ardila, a cerca de 12 quilómetros de Barrancos, a sede de concelho, e numa área territorial situada entre dois cursos de água, o rio já referido e a ribeira da Murtega, que funcionavam, na Idade Média, como obstáculos naturais, dois fossos da natureza, que dificultavam o acesso à estrutura defensiva. A fortaleza de Noudar teve uma ocupação prolongada no tempo, com uma ocupação humana que vem desde a pré-história até ao século XIX, e que em época medieval se viu envolvida nas lutas da Cristandade contra o Islão, e posteriormente nas vicissitudes político-militares entre os reinos de Portugal e Castela. Este castelo foi mesmo mudando de proprietários várias vezes, durante o século XIII. Ao longo do século XX, as publicações e estudos sobre Noudar não abundam, pelo que esta circunstância afectou, sem condicionar, este trabalho. A bibliografia e artigos existentes sobe o castelo é já bastante antiga, mas que mostra que houve uma sensibilidade específica para o assunto, sendo a vir publicadas pequenas referências e mesmo monografias sobre a estrutura defensiva alentejana. A ausência de publicações sobre Noudar não é estranha, pois a situação periférica e quase marginal do castelo (também da vila de Barrancos), colocaram a estrutura numa situação de pouca visibilidade por parte dos investigadores que se debruçaram sobre as temáticas das estruturas fortificadas. Este castelo insere-se, na Idade Média, numa fronteira, primeiro com o Islão, depois com o reino de Castela. Mas que não se enquadra numa linha político-administrativa de separação t

No âmbito das relações internacionais e face a crescentes tensões em Marrocos, a gestão política portuguesa (na Península Ibérica e em terras magrebinas) consciencializa-se da multiplicidade de poderes (imperiais, regionais e locais) interessados naquela área e da sua instabilidade. Impõe-se a Portugal uma acção (mesmo que de retirada em 1541 e em 1549-50) que tenha em linha de conta experiência histórica e representação na ordem internacional, bem como, acima de tudo, operacionalidade estratégica.

A dor é um sintoma frequente em cuidados paliativos pediátricos, podendo ser profundamente incapacitante a vários níveis e causador de grande sofrimento para a criança e família. Surge no contexto de várias doenças, relacionada com a própria doença ou com as intervenções médicas ou terapêuticas. É essencial o diagnóstico precoce de modo a que não seja subtratada ou subestimada, sendo de elevada importância a história clínica, o exame objetivo e o recurso a ferramentas de avaliação da intensidade da dor, exploradas nesta revisão da literatura. Relativamente ao tratamento da dor em contexto de CPP, este deve ser multimodal, individualizado e reavaliado periodicamente. A terapêutica farmacológica depende da intensidade da dor, estando reservados os opioides para a dor moderada a grave, apesar de nem todas as formulações estarem disponíveis em Pediatria. Apesar de a morfina ser a opção de primeira linha, pela sua segurança e eficácia, existem algumas situações que beneficiam da utilização de outras alternativas terapêuticas, como é o caso da dor irruptiva, para a qual têm surgido novas opções terapêuticas. Não obstante o facto de nos últimos anos terem existido grandes avanços na investigação nesta área, o controlo da dor em cuidados paliativos pediátricos permanece limitado por diversas barreiras mencionadas na literatura, como a dificuldade de realização de estudos nesta área, os estigmas associados e a utilização off-label de muitos fármacos e doses extrapolados a partir dos adultos, sendo bastante importante o investimento nesta área. Nesta revisão são ainda abordadas as várias modalidades terapêuticas não farmacológicas, como por exemplo a hipnose, tal como algumas opções para os casos mais graves.

Num registo documental, Com Quase Nada apresenta uma visão abrangente do universo lúdico das crianças em Cabo Verde. Produzido em 2000, este documentário oferece uma jornada intercultural por lugares onde é habitual as crianças construírem os seus próprios brinquedos, apropriando-se criativamente dos materiais que as rodeiam. A escassez de brinquedos industriais sublinha o engenho das crianças, mestres em explorarem e criarem com os materiais descartados que as rodeiam, e a brincarem de várias maneiras, imaginando a sério. Com base numa vasta recolha de situações, o filme revela como jovens e adultos tiram partido dos recursos existentes nos lugares mais ou menos áridos que habitam, fixando um percurso por brinquedos e brincadeiras que estabelecem relações íntimas entre a imaginação e a vida do dia-a-dia.

No passado, os seres humanos têm recorrido frequentemente a venenos para eliminar animais selvagens que consideram indesejáveis, causando impactos negativos enormes em espécies ameaçadas por todo o mundo. Estes prejuízos incidem com intensidade notória em predadores no topo das cadeias alimentares ou em animais necrófagos, que são os principais alvos de envenenamento pelo Homem. Deste conjunto de espécies, os abutres são talvez o caso que melhor ilustra os efeitos nefastos do envenenamento ilegal, tendo levado ao declínio acentuado das suas populações por todo o mundo, onde em algumas regiões chegaram a reduzir-se em mais de 99%. Em Portugal, este envenenamento tem resultado na morte de milhares de animais selvagens ao longo dos anos, incluindo das emblemáticas espécies de abutres existentes no território nacional. Nas últimas duas décadas tem-se assinalado um aumento no combate a estes comportamentos ilícitos, particularmente em zonas rurais, através da criação de programas ambientais específicos, da melhoria das bases de dados relevantes, e até do envolvimento activo dos orgãos militares ligados à Natureza. No entanto, tem existido um baixo investimento na investigação e monitorização das dimensões humanas inerentes ao envenenamento ilegal de animais – especiamente quando comparado com as vertentes biológicas – tanto a nível nacional como internacional. De facto, a literatura académica atual é consensual quanto à necessidade de aumentar os conhecimentos e práticas interdisciplinares na área da conservação em geral. Os profissionais da conservação estão a ser encorajados a expandir os seus focos para além da implementação de regulamentos que visam proteger os ecossistemas, de modo a dar maior importância ao estudo dos comportamentos de risco que pretendem alterar, e dos contextos sociais em que se inserem. Dado que o uso ilegal de venenos para matar animais tem persistido ao longo dos anos, apesar de novas legislações e proibições por parte de organizações ambientais, parece essencial o maior envolvimento das ciências sociais da conservação. Compreender aprofundadamente os enquadramentos sociais complexos deste envenenamento poderia contribuir para uma gestão ambiental mais eficiente e duradoura. Estes poderão estar direta ou indiretamente ligados ao uso de veneno, dado que as motivações deste comportamento podem ser relativos a conflitos humano-animal mais latos, ou até a conflitos entre pessoas/grupos. Uma região de elevado valor ecológico, na qual continuam a ser registadas repetidas mortes de animais por envenenamento (entre elas várias espécies ameaçadas), é o Parque Natural do Douro Internacional no nordeste do país. O parque apresenta uma baixa densidade populacional humana, com uma forte dependência em agricultura e pastorícia para sustento. Estas comunidades acabam por impactar – tanto positiva como negativamente – os ecossistemas em que estão inseridos e a importante fauna que neles habita (de salientar as espécies de abutres que as frequentam e nidificam). Assim, este estudo procura explorar os fatores sociais associados ao uso ilegal de venenos na região do Douro em Portugal, assim como as relações entre áreas protegidas e comunidades locais que possam influenciar este comportamento. Uma combinação de entrevistas semiestruturadas individuais e de grupo (N = 47) foi realizada em 12 aldeias, localizadas em todos os municípios do Parque Natural do Douro Internacional.

La thèse Found Footage à l'ère numérique, le montage avec les films d'archives amateurs et familiaux a pour objectif étudier la pratique du found footage, en particulier la création de films réalisés avec des archives amateur et de famille à l'ère du numérique, en faisant attention aux particularités du montage dans de telles oeuvres audiovisuelles. L'étude approfondit les connaissances sur ce sous-genre du film de montage, le film créé à partir d'archives amateurs, remettant en question les archives et les documents historiques, les mémoires personnelles et les mémoires collectives, la représentation et l'évolution technologique, la sphère privée et la sphère publique et la dissolution de frontières entre cinéma amateur, cinéma expérimental et documentaire. Dans le cadre d`une recherche théorique et pratique, j’ai réalisé trois courts métrages qui ont servi de fil conducteur à cette étude, à savoir : Jacarepaguá (2017), Tabu, propriedade privada (2018) et À memória de Nilda (2019). Les films ont été créés à partir de vieilles images d’amateur et de familles, recueillies par moi ou bien provenantes de l`archives privé portugais Ideias no Escuro. Cette thèse théorico-pratique s'inscrit dans la continuité de ma recherche de maîtrise sur les films de montage d'archives, intitulée Found Footage, mouvement cinématographique contemporain. La thèse Found Footage à l'ère numérique, le montage avec les films d'archives amateurs et familiaux s'inscrit dans un mouvement académique en faveur de l'élargissement de la connaissance des archives amateurs et familiales au cinéma, en tenant compte la réalité contemporaine des technologies et des écosystèmes numériques, autrement dit de la disponibilité et de la circulation dans le réseau numérique des archives photographiques et audiovisuelles, ainsi que des oeuvres créées avec ce matériau en ligne.

The Genetic Programming (GP) approaches typically have difficulties dealing with the large search space as the number of language components grows. The increasing number of components leads to amore extensive search space and lengthens the time required to find a fitting solution. Strongly Typed Genetic Programming (STGP) tries to reduce the search space using the programming language type system, only allowing typesafe programs to be generated. Grammar Guided Genetic Programming (GGGP) allows the user to specify the program’s structure through grammar, reducing the number of combinations between the language components. However, the STGP restriction of the search space is still not capable of holding the increasing number of synthesis components, and the GGGP approach is arguably usable since it requires the user to create not only a parser and interpreter for the generated expressions from the grammar, but also all the functions existing in the grammar. This work proposes Refinement Typed Genetic Programming (RTGP), a hybrid approach between STGP and RTGP, which uses refinement types to reduce the search space while maintaining the language usability properties. This work introduces the ÆON programming language, which allows the partial or total synthesis of refinement typed programs using genetic programming. The potential of RTGP is presented with the usability arguments on two use cases against GGGP and the creation of a prototype propertybased verification tool, pyCheck, proof of RTGPs components versatility.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a genetically heterogeneous neurodegenerative syndrome hallmarked by adult-onset loss of motor neurons. We performed exome sequencing of 252 familial ALS (fALS) and 827 control individuals. Gene-based rare variant analysis identified an exome-wide significant enrichment of eight loss-of-function (LoF) mutations in TBK1 (encoding TANK-binding kinase 1) in 13 fALS pedigrees. No enrichment of LoF mutations was observed in a targeted mutation screen of 1,010 sporadic ALS and 650 additional control individuals. Linkage analysis in four families gave an aggregate LOD score of 4.6. In vitro experiments confirmed the loss of expression of TBK1 LoF mutant alleles, or loss of interaction of the C-terminal TBK1 coiled-coil domain (CCD2) mutants with the TBK1 adaptor protein optineurin, which has been shown to be involved in ALS pathogenesis. We conclude that haploinsufficiency of TBK1 causes ALS and fronto-temporal dementia.

Objectives: To analyse the current evidence for the management of large vessel vasculitis (LVV) to inform the 2018 update of the EULAR recommendations. Methods: Two systematic literature reviews (SLRs) dealing with diagnosis/monitoring and treatment strategies for LVV, respectively, were performed. Medline, Embase and Cochrane databases were searched from inception to 31 December 2017. Evidence on imaging was excluded as recently published in dedicated EULAR recommendations. This paper focuses on the data relevant to giant cell arteritis (GCA). Results: We identified 287 eligible articles (122 studies focused on diagnosis/monitoring, 165 on treatment). The implementation of a fast-track approach to diagnosis significantly lowers the risk of permanent visual loss compared with historical cohorts (level of evidence, LoE 2b). Reliable diagnostic or prognostic biomarkers for GCA are still not available (LoE 3b).The SLR confirms the efficacy of prompt initiation of glucocorticoids (GC). There is no high-quality evidence on the most appropriate starting dose, route of administration, tapering and duration of GC (LoE 4). Patients with GCA are at increased risk of dose-dependent GC-related adverse events (LoE 3b). The addition of methotrexate or tocilizumab reduces relapse rates and GC requirements (LoE 1b). There is no consistent evidence that initiating antiplatelet agents at diagnosis would prevent future ischaemic events (LoE 2a). There is little evidence to guide monitoring of patients with GCA. Conclusions: Results from two SLRs identified novel evidence on the management of GCA to guide the 2018 update of the EULAR recommendations on the management of LVV.

Treatment and management of breast cancer imposes a heavy burden on public health care, and incidence rates continue to increase. Breast cancer is the most common female neoplasia and primary cause of death among women worldwide. The recognition of breast cancer as a complex and heterogeneous disease, comprising different molecular entities, was a landmark in our understanding of this malignancy. Valuing the impact of the molecular characteristics on tumor behavior enabled a better assessment of a patient's prognosis and increased the predictive power to therapeutic response and clinical outcome. Molecular heterogeneity is also prominent in the triple-negative breast cancer subtype, and is reflected by the distinct prognostic and patient's sensitivity to treatment, being chemotherapy the only systemic treatment currently available. From a therapeutic perspective, gene expression profiling of triple-negative tumors has notably contributed to the exploration of new druggable targets and brought to light the need to align these patients to the various therapies according to their triple-negative subtype. Additionally, the higher amount of tumor infiltrating lymphocytes, and the prevalence of an increased expression of PD-1 receptor and its ligand, PD-L1, in triple-negative tumors, created a new treatment opportunity with immune checkpoint inhibitors. This manuscript addresses the current knowledge on the molecular and immune profiles of breast cancer, and its impact on the development of targeted therapies, with a particular emphasis on the triple-negative subtype.

Background: Breast cancer is a highly heterogeneous disease resulting in diverse clinical behaviours and therapeutic responses. DNA methylation is a major epigenetic alteration that is commonly perturbed in cancers. The aim of this study is to characterize the relationship between DNA methylation and aberrant gene expression in breast cancer. Methods: We analysed DNA methylation and gene expression profiles from breast cancer tissue and matched normal tissue in The Cancer Genome Atlas (TCGA). Genome-wide differential methylation analysis and methylation-gene expression correlation was performed. Gene expression changes were subsequently validated in the METABRIC dataset. The Oncoscore tool was used to identify genes that had previously been associated with cancer in the literature. A subset of genes that had not previously been studied in cancer was chosen for further analysis. Results: We identified 368 CpGs that were differentially methylated between tumor and normal breast tissue (∆β > 0.4). Hypermethylated CpGs were overrepresented in tumor tissue and were found predominantly (56%) in upstream promoter regions. Conversely, hypomethylated CpG sites were found primarily in the gene body (66%). Expression analysis revealed that 209 of the differentially-methylated CpGs were located in 169 genes that were differently expressed between normal and breast tumor tissue. Methylation-expression correlations were predominantly negative (70%) for promoter CpG sites and positive (74%) for gene body CpG sites. Among these differentially-methylated and differentially-expressed genes, we identified 7 that had not previously been studied in any form of cancer. Three of these, TDRD10, PRAC2 and TMEM132C, contained CpG sites that showed diagnostic and prognostic value in breast cancer, particularly in estrogen-receptor (ER)-positive samples. A pan-cancer analysis confirmed differential expression of these genes together with diagnostic and prognostic value of their respective CpG sites in multiple cancer types. Conclusion: We have identified 368 DNA methylation changes that characterize breast cancer tumor tissue, of which 209 are associated with genes that are differentially-expressed in the same samples. Novel DNA methylation markers were identified, of which cg12374721 (PRAC2), cg18081940 (TDRD10) and cg04475027 (TMEM132C) show promise as diagnostic and prognostic markers in breast cancer as well as other cancer types.