RCAAP Repository

The bone marrow tyrosine kinase in chromosome X (BMX) is pursued as a drug target because of its role in various pathophysiological processes. We designed BMX covalent inhibitors with single-digit nanomolar potency with unexploited topological pharmacophore patterns. Importantly, we reveal the first X-ray crystal structure of covalently inhibited BMX at Cys496, which displays key interactions with Lys445, responsible for hampering ATP catalysis and the DFG-out-like motif, typical of an inactive conformation. Molecular dynamic simulations also showed this interaction for two ligand/BMX complexes. Kinome selectivity profiling showed that the most potent compound is the strongest binder, displays intracellular target engagement in BMX-transfected cells with two-digit nanomolar inhibitory potency, and leads to BMX degradation PC3 in cells. The new inhibitors displayed anti-proliferative effects in androgen-receptor positive prostate cancer cells that where further increased when combined with known inhibitors of related signaling pathways, such as PI3K, AKT and Androgen Receptor. We expect these findings to guide development of new selective BMX therapeutic approaches.

Objective: To assess the in vivo long-lasting effects on neuromuscular transmission using transcutaneous stimulation with anodal and cathodal direct currents applied over the end-plate region (epDCS). Methods: An active DCS electrode was placed over the end-plate region of both abductor pollicis brevis and first dorsal interosseous muscles, with a reference electrode located on the forearm. Cathodal or anodal currents were applied (2.5mA during 15min). Repetitive nerve stimulation of the median and ulnar nerves at the wrist was performed before and after DCS: protocol A - 500 stimuli at 3Hz; protocol B - 30 stimuli at 30Hz. For both muscles, we measured changes in amplitude and area between the first and 4th compound muscle action potential (CMAP) and between the first and 500th CMAP (protocol A); and the change in amplitude and area between the first and 30th CMAP (protocol B). Results: Anodal current did not change any measurement. Using cathodal epDCS and median nerve testing, there was a larger increase in CMAP amplitude (p=0.046) and a smaller decrease in area (p=0.008) between the first and 30th response (protocol B). Using cathodal epDCS and ulnar nerve testing, there was a possible significant smaller amplitude decrease of the CMAP measured, between the first and fourth response (protocol A). Conclusions: Cathodal transcutaneous direct currents over the end-plate may modulate end-plate function by increasing the release of quanta of acetylcholine (Ach) and/or the number of Ach receptors available. Future studies should address this topic.

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fast progressing neurodegenerative disease leading to quadriplegia, anarthria and respiratory insufficiency. A large variety of phenotypes and disability progression requires individually tailored management. Identification of predictors of poor prognosis may not only improve management, but also allow for more precise patients' stratification for clinical trials or research studies. The aim of the study was to investigate the influence of emotional lability present at disease onset on ALS progression by exploring its direct impact on the decay of the ALS Functional Rating Scale-Revised (ALSFRS-R). The study was performed in a group of 1145 patients from Germany, Poland, Portugal and Turkey between 2014 and 2018. The analysis showed that the presence of emotional lability at ALS onset was linked to a faster decline of ALSFRS-R (0.70 vs 0.50, p<0.0001), in case of either bulbar (0.80 vs 0.65, p<0.05) or limb disease onset (0.59 vs 0.46, p <0.01). It was most prominent in the bulbar subscore of ALSFRS-R. A multiple regression analysis showed a direct influence of emotional lability at ALS onset on disease progression, regardless of age, gender, site of onset, weight loss, cognitive impairment and diagnosis delay (β=0.071; p=0.019). It can therefore be concluded that the presence of emotional lability at the disease onset is an independent factor of faster disease progression in ALS.

Num quadro teórico-crítico, influenciado por teorias contemporâneas de classe, género e etnia, vamos considerar os confrontos entre culturas, materializados em diversas práticas discursivas e visuais, que estudaremos transdisciplinarmente, numa perspectiva formal e como documentos. São exemplos das referidas práticas, por um lado, a escrita jornalística, que as novas tecnologias estão a desenvolver exponencialmente, a ensaística, o conto, o relato de viagem e biográfico, o romance, o poema, o drama e, por outro lado, as múltiplas imagens em suporte digital, o design, a fotografia, o vídeo, o cinema, a arquitectura, a gravura. Os ensaios publicados avaliam os estudos da palavra, ou da imagem visual, ou das formas diferentes como elas interagem, em relação a temas cronologicamente localizados entre o século XVIII e o século XXI.

Aim: To evaluate prostate-specific antigen response (PSAr) defined as a ≥50% decrease in PSA concentration from the pretreatment value, as a prognostic factor in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) treated with abiraterone acetate (AA). Methods: Retrospective evaluation of patients with mCRPC treated with AA. Results: 124 patients were identified. Median overall survival and progression-free survival for patients achieving PSAr versus patients without PSAr were 29.3 versus 9.7 months and 17.0 versus 5.2 months, respectively. Multivariate analysis confirmed that PSAr correlated with better overall survival (hazard ratio: 0.19; 95% CI: 0.10-0.38; p < 0.001) and progression-free survival (hazard ratio: 0.24; 95% CI: 0.14-0.41; p < 0.001). Conclusion: PSAr can be utilized as prognostic and predictive factors in mCRPC patients treated with AA.

Conjugative plasmids are extrachromosomal mobile genetic elements pervasive among bacteria. Plasmids' acquisition often lowers cells' growth rate, so their ubiquity has been a matter of debate. Chromosomes occasionally mutate, rendering plasmids cost-free. However, these compensatory mutations typically take hundreds of generations to appear after plasmid arrival. By then, it could be too late to compete with fast-growing plasmid-free cells successfully. Moreover, arriving plasmids would have to wait hundreds of generations for compensatory mutations to appear in the chromosome of their new host. We hypothesize that plasmid-donor cells may use the plasmid as a ‘weapon’ to compete with plasmid-free cells, particularly in structured environments. Cells already adapted to plasmids may increase their inclusive fitness through plasmid transfer to impose a cost to nearby plasmid-free cells and increase the replication opportunities of nearby relatives. A mathematical model suggests conditions under which the proposed hypothesis works, and computer simulations tested the long-term plasmid maintenance. Our hypothesis explains the maintenance of conjugative plasmids not coding for beneficial genes. This article is part of the theme issue ‘The secret lives of microbial mobile genetic elements’.

Este capítulo analisa os impactos iniciais das medidas do primeiro estado de emergência na população em idade ativa partindo de indicadores macroeconómicos e resultados do inquérito ICS/ISCTE COVID-19 (1.ª ronda). Analisa-se a relação dos casais em idade ativa com o mercado de trabalho e conclui-se que os impactos eram já visíveis em março de 2020 para quem ficou em teletrabalho ou interrompeu a atividade profissional, penalizando sobretudo os agregados com filhos/menores.

Este capítulo dá a conhecer os impactos da COVID-19 na educação. Inicia-se com o contexto da sua declaração como pandemia e os seus efeitos, no que toca às atividades escolares, no espaço europeu. Prossegue com um foco sobre as principais medidas educativas adotadas pelo governo português e termina com o olhar de jovens estudantes sobre o ensino remoto de emergência posto em prática no país.

Este capítulo propõe-se considerar alguns dos efeitos que a epidemia Covid-19 estará a provocar nas tendências de envelhecimento na sociedade a partir da base de dados constituída por 846 245 casos confirmados de infeção por Covid-19 verificados entre março (11.ª semana) de 2020 e maio (25.ª semana) de 2021, disponibilizada pela Direção- -Geral da Saúde para efeitos de investigação.

O reconhecimento dos limites do planeta Terra e a necessidade de encontrar um modelo sustentável que preserve os recursos naturais e que considere a poluição e a produção dos resíduos como uma ameaça, conduziu à procura de alternativas ao sistema económico atual, o qual é suportado numa abordagem linear (Pimenta, Poggi, & Firmino, 2018). Mas não são apenas os aspetos ecológicos que têm trazido preocupações sobre o modelo linear. A Comissão Europeia tem vindo a declarar que o consumo atual dos recursos gera também uma maior volatilidade de preços (Ribeiro, & Kruglianskas, 2014). É com base nestes problemas que surge o conceito de Economia Circular, um novo modelo económico sustentável projetado para a Terra – e não exclusivamente para o mercado –, com o imprescindível respeito pelos princípios ecológicos e capaz de levar os seus benefícios a todos (Leitão, 2015, p.152), contrariando assim os fundamentos e mentalidades lineares intrinsecamente incutidos nas sociedades desde a Primeira Revolução Industrial. Em Portugal, a Economia Circular tem sido cada vez mais tida em conta - acompanhando a tendência dos últimos anos da União Europeia, principalmente ao nível dos Instrumentos de Ordenamento e Planeamento Territorial. O Plano de Ação para a Economia Circular em Portugal, em 2017, foi o primeiro grande passo português neste âmbito, tendo servido de mote para que surgissem, posteriormente, diversos instrumentos e iniciativas de várias dimensões e escalas de ação. Este trabalho ambiciona ser uma ferramenta de auxílio para decisores da administração pública em Portugal, por isso, identificar primeiramente a origem e os fundamentos do conceito de Economia Circular é fundamental para legitimar a transmissão dos conhecimentos aqui tratados. O objetivo primordial deste trabalho passa por identificar a situação atual, as boas práticas, os desafios e as principais barreiras à implementação da Economia Circular nos municípios da RLVT. Assim, foi analisado um conjunto de indicadores e recolhidas informações quantitativas e qualitativas, através de um inquérito, capazes de refletir o desempenho circular da RLVT e, em particular, o de cada um dos municípios que a integram. Após a recolha e tratamento de toda a informação, foi possível concluir, entre outras coisas, que apesar de as ferramentas ao dispor não terem sido as ideais, nomeadamente no que diz respeito à disponibilidade de dados, a Economia Circular já vem sendo tida em conta na RLVT e em grande parte das suas autarquias. Ainda que tenham sido identificadas algumas lacunas, a RLVT revelou ter todas as condições para se impor como uma Região impulsionadora da mudança de paradigma, tais foram os diversos projetos de referência que foram identificados.

O presente relatório de estágio, realizado nos Serviços Municipais de Proteção Civil da Amadora (SMPCAm), pretende analisar a suscetibilidade a incêndios habitacionais, no município da Amadora, fenómeno historicamente de forte incidência. No período em estudo, 2011-2019, comprovou-se que, dos incêndios em área urbana (1060 casos), os incêndios habitacionais são os mais impactantes, com 804 ocorrências (75,8%). Na atualização do histórico de ocorrências deste fenómeno conjugou-se a informação, de 2011-2019, numa Base de Dados, da qual foi possível georreferenciar 618 registos ao nível do edifício, sendo estes o suporte da modelação espacial da suscetibilidade. A análise da distribuição temporal (anual, mensal, trimestral, semanal e horária) não revelou tendências e/ou padrões muito distintivos no período em estudo, sendo que este fenómeno perigoso ocorre em todos os períodos, por vezes de modo muito irregular, sobretudo na comparação inter-anual. Excetua-se a distribuição horária, onde períodos de refeição apresentam uma clara dominância, revelando a importância dos comportamentos na ocorrência deste tipo de fenómenos. A modelação e cartografia de suscetibilidade, suportou-se no método do Valor Informativo, através do inventário de incêndios habitacionais e 16 fatores condicionantes, relativas ao edificado (12) e idade da população (4). As curvas de sucesso das modelações efetuadas apresentam áreas abaixo da curva com média de 0,75 (aceitável). As variáveis que mais condicionam os incêndios habitacionais são, quanto ao edificado: i) presença de elevadores; ii) edifícios com mais de 2 pisos; iii) com terraço; iv) da época de 1996 a 2000; v) e que permitem circulação de cadeira de rodas; vi) estrutura de madeira e metálica. Contudo, os resultados indicam que é o maior peso relativo da presença de população jovem e idosa que melhor justifica as ocorrências verificadas, reforçando a importância do fator humano na ocorrência deste tipo de fenómeno. A análise à escala da freguesia pode dissimular realidades preocupantes, sendo preferível análises mais pormenorizadas (bairro ou quarteirão). A análise estatística e modelação de suscetibilidade foi complementada com a realização de entrevistas a elementos das entidades intervenientes no combate e socorro: SMPCAm (2), Bombeiros Voluntários da Amadora (2) e à PSP (1). Os seus contributos foram cruciais para o entendimento de certos padrões espaciais verificados, bem como para a explicação de alguns dos resultados obtidos no presente estudo. Assim, conclui-se que a avaliação de suscetibilidade pode ser uma fonte de suporte crucial na identificação de locais críticos, nomeadamente, na definição dos focos onde a intervenção para mitigação e sensibilização serão prioritárias

A crise de saúde pública desencadeada pela COVID-19 teve implicações significativas no setor energético, refletindo-se na diminuição do seu consumo total e das emissões de gases de efeito de estufa. Em contrapartida, as famílias, forçadas a uma maior permanência em casa, viram aumentados os seus consumos domésticos. Neste capítulo analisam- se as consequências da pandemia sobre os padrões de consumo energético, enquadrando o caso português nas tendências gerais.

Este capítulo explora o impacto da pandemia na estrutura do governo português em comparação com Espanha e Itália, olhando para as variações registadas em aspetos-chave do processo decisório.

The use of experimental animal models has become crucial in cardiovascular science. Most studies using rodent models are focused on two-dimensional imaging to study the cardiac anatomy of the left ventricle and M-mode echo to assess its dimensions. However, this could limit a comprehensive study. Herein, we describe a protocol that allows an assessment of the heart chamber size, left ventricular function (systolic and diastolic) and valvular function. A conventional medical ultrasound machine was used in this protocol and different echo views were obtained through left parasternal, apical and suprasternal windows. In the left parasternal window, the long and short axis were acquired to analyze left chamber dimensions, right ventricle and pulmonary artery dimensions, and mitral, pulmonary and aortic valve function. The apical window allows the measurement of heart chamber dimensions and evaluation of systolic and diastolic parameters. It also allows Doppler assessment with detection and quantification of heart valve disturbances (regurgitation or stenosis). Different segments and walls of the left ventricle are visualized throughout all views. Finally, the ascending aorta, aortic arch, and descending aorta can be imaged through the suprasternal window. A combination of ultrasound imaging, Doppler flow and tissue Doppler assessment have been obtained to study cardiac morphology and function. This represents an important contribution to improve the assessment of cardiac function in adult rats with impact for research using these animal models.

A imunidade inata constitui a primeira resposta dada por um hospedeiro quando atacado por agentes patogénicos. A resposta imune baseia-se em genes codificados na linha germinativa, chamados receptores de reconhecimento de padrões (PRRs). Estes conseguem distinguir o “Eu” do “não-Eu”, reconhecendo padrões moleculares conservados ao longo da evolução dos vários agentes patogénicos, chamados padrões moleculares associados a agentes patogénicos (PAMPs). No caso dos vírus, um parasita intracelular obrigatório, os PAMPs mais importantes e mais estudados são o seu material genético, tal como o DNA genómico viral, RNA de cadeia dupla (ds) ou simples (ss) ou a estrutura RNA viral, 5’- trisfosfato-RNA. Existem vários PRRs, que podem ser agrupados em classes: os receptores transmembranares do tipo Toll (TLRs), os receptores citoplasmáticos do tipo RIG-I (RLRs), os receptores do tipo Nod (NLRs) e os receptores do tipo AIM2 (ALRs). Os PRRs iniciam uma sinalização em cascata que culmina com a activação de factores de transcrição, que entre outros, vão induzir a produção e excreção duma citoquina, o interferão (IFN). Este grupo de citoquinas é composto por três classes, IFN tipo I (p.e IFN-α/β) , tipo II (p.e IFN-γ) ou do tipo III (p.e. IFN-λ). O IFN pode despoletar variados efeitos anti-virais. A cascata de sinalização estimulada pelo IFN inicia-se com a ligação do IFN ao seu respectivo receptor extra celular que ,através de fosforilações, permite a activação de receptores intracelulares. Já no interior da célula, sinalizadores de transdução e ativadores da transcrição (STATs) são recrutados e fosforilados, o que permite a formação de homo ou heterodímeros que migram para o núcleo. No núcleo, as STATs ligam-se a zonas promotoras de genes estimulados pelo IFN (ISGs), para promover a transcrição de mais de 300 ISGs com propriedades anti-virais. No caso do estímulo causado por IFN do tipo I, os complexos formados pelas STATs vão ligar-se ao elemento de resposta estimulado pelo IFN (ISRE). No caso do IFNs do tipo II, os complexos ligam-se à sequência activada pelo IFN-λ (GAS). Os ISGs facultam ao hospedeiro diversas estratégias para combater a infeção viral. Apesar de os mamíferos possuírem um sistema imune bastante evoluído, os vírus também têm evoluído estratégias para evitar e/ou manipular as defesas do hospedeiro, dedicando uma parte substancial do seu genoma a estas estratégias. Estas podem ir desde uma interferência global na expressão e/ou síntese de proteínas das células do hospedeiro, ou serem mais específicas, diminuindo o impacto dos IFNs. O estudo destas interações, pode não só ser útil para conhecer os mecanismos de infecção do vírus, mas também para perceber melhor os mecanismos de defesa do hospedeiro. Estes conhecimentos podem permitir o desenvolvimento de terapias e tratamentos anti-virais ou mesmo anticancerígenos. A peste suína africana (ASF) é uma doença que nos porcos domésticos (Sus sacrofa) é tipicamente hemorrágica e leva normalmente à morte do hospedeiro. Contudo, as infecções são assintomáticas nos hospedeiros naturais, o javali, o porco selvagem e a carraça, sendo esta última, um dos principais vectores de transmissão do vírus da peste suína africana (ASFV), tornando o seu controlo difícil sem uma vacina. Nos últimos anos, devido ao grande desenvolvimento urbano e consumo de carne de porco, têm havido surtos de ASF em África, causando perdas devastadoras. O ASFV é um virus de DNA de cadeia dupla, o único arbovírus de DNA e o único membro da familia Asfaviridae, infectando principalmente macrófagos e monócitos. Tal como todos os vírus, o ASFV contém genes que manipulam a biologia da célula do hospedeiro, como por exemplo, genes que inibem a apoptose e respostas imunes controladas pelo factor nuclear kappa B (NFκB), entre outros. Contudo, ainda não foi demonstrado que algum gene do ASFV consiga inibir a resposta do IFN. Isto é surpreendente, pois o ASFV infecta macrófagos, um tipo de célula sensível ao IFN e porque a sua infecção persistente, é incompatível com uma resposta efectiva mediada por IFN. O K205R é um gene do ASFV sem função definida, mas ensaios preliminares de luciferase mostraram que este gene consegue inibir a resposta do IFN. Contudo, os mecanismos utilizados pelo K205R nesta inibição são desconhecidos. O objectivo desta dissertação de mestrado é tentar perceber melhor estes mecanismos e determinar a sequência mínima necessária para que o K205R tenha o efeito observado. O K205R foi isolado através de PCR, utilizando como molde o DNA genómico da estirpe do AFSV, BA71. Subsequentemente, foiclonado no plasmídeo pcDNA3, que contém um marcador molecular, a hemaglutinina (HA), a montante da zona de inserção do gene. Para determinar a extensão da ação do K205R, foram feitos ensaios de luciferase utilizando células transfectadas com repórteres de luciferase sobre o controlo dos promotores de IFN- β, ISRE e GAS. O K205R mostrou inibição para todos os reporteres. Para tentar definir a zona do K205R responsável pelo efeito observado, fez-se uma previsão da estrutura secundária da proteína do K205R, recorrendo à bioinformática, que permitiu identificar uma sequência “coiled-coil” putativa, uma estrutura secundária associada a interações entre proteínas. Também é sugerida uma sequência putativa para um sinal de exportação nuclear (NES). Com base nesta análise foram construídos quatro fragmentos do K205R e posteriormente clonados no pcDNA3. Depois de se verificar a sequencia correcta de DNA de cada um dos clones e expressão das suas proteinas em células vero transfectadas , o passo seguinte foi verificar a localização celular destes fragmentos através de imunofluorescência nestas mesmas células. Esta experiência permitiu verificar que de facto, os fragmentos que não tinham a sequência putativa NES, em comparação com células transfectadas com o K205R inteiro, tinham uma maior acumulação nuclear. Para estudar o mecanismo, e a que nivel o K205R actua para inibir a via de sinalização do ISRE, foi feito um “western blot” utilizando extractos proteicos de células VERO transfectadas com os diferentes fragmentos do K205R e posteriormente estimuladas com IFN-β durante 15 minutos e durante 45 minutos. Esta experiência permitiu verificar que a fosforilação da STAT1 diminui na presença do K205R, contudo, apenas um fragmento reproduziu este efeito. Este fragmento de 75 aminoácidos não contém a sequência, nem para a sequência “coiled-coil”, nem para NES. Esta dissertação de mestrado apresenta resultados consistentes com a existência de um NES funcional na sequência do K205R, uma inibição da fosforilação da STAT1 mediada pelo K205R, mas também apresenta uma abordagem para determinar os mecanismos utilizados pelo K205R para inibir a indução e o impacto do IFN-β. Contudo, mais experiências têm de ser feitas para realmente se comprovar a existência de um NES, como por exemplo, ensaios de imunofluorescência de células transfectadas com K205R na presença de Leptomicina B, um inibidor da exportação nuclear. Também será necessário estudar as vias de sinalização inibidas pelo K205R que não foram abordadas neste trabalho, tal como a via de indução de IFN-β e a via do GAS.

Despite an unprecedented 2 decades of success, the combat against malaria - the mosquito-transmitted disease caused by Plasmodium parasites - is no longer progressing. Efforts toward eradication are threatened by the lack of an effective vaccine and a rise in antiparasite drug resistance. Alternative approaches are urgently needed. Repurposing of available, approved drugs with distinct modes of action are being considered as viable and immediate adjuncts to standard antimicrobial treatment. Such strategies may be well suited to the obligatory and clinically silent first phase of Plasmodium infection, where massive parasite replication occurs within hepatocytes in the liver. Here, we report that the widely used antidiabetic drug, metformin, impairs parasite liver stage development of both rodent-infecting Plasmodium berghei and human-infecting P. falciparum parasites. Prophylactic treatment with metformin curtails parasite intracellular growth in vitro. An additional effect was observed in mice with a decrease in the numbers of infected hepatocytes. Moreover, metformin provided in combination with conventional liver- or blood-acting antimalarial drugs further reduced the total burden of P. berghei infection and substantially lessened disease severity in mice. Together, our findings indicate that repurposing of metformin in a prophylactic regimen could be considered for malaria chemoprevention.

Monoallelic gene expression occurs in diploid cells when only one of the two alleles of a gene is active. There are three main classes of genes that display monoallelic expression in mammalian genomes: (1) imprinted genes that are monoallelically expressed in a parent-of-origin dependent manner; (2) X-linked genes that undergo random X-chromosome inactivation in female cells; (3) random monoallelically expressed single and clustered genes located on autosomes. The heritability of monoallelic expression patterns during cell divisions implies that epigenetic mechanisms are involved in the cellular memory of these expression states. Among these, methylation of CpG sites on DNA is one of the best described modification to explain somatic inheritance. Here, we discuss the relevance of DNA methylation for the establishment and maintenance of monoallelic expression patterns among these three groups of genes, and how this is intrinsically linked to development and cellular states.

Purpose: To demonstrate the production of inflammatory mediators by cells located in bone marrow spaces inside rodent menisci. Methods: Mice subjected to transection of the medial collateral and anterior cruciate ligaments and meniscotomy (osteoarthritis model) or to a sham procedure, as well as non-operated (naive) mice and rats, had knee joints excised. Tissues were stained with hematoxylin-eosin and tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP). CD68+ cells, inducible nitric oxide synthase (iNOS), interleukin (IL)-1β, and tumor necrosis factor (TNF) expression were detected using immunohistochemistry. Results: Lamellar ossified areas, bone-entrapped osteocytes and bone marrow spaces were found inside menisci of one week up to 6 months-old naïve mice, regardless of gender. Menisci from naive rats also showed the same pattern with bone marrow areas. CD68+ cells were identified in bone marrow areas inside the meniscus of mice. TRAP+ osteoclasts, and hematogenous precursors expressing IL-1β, TNF, and iNOS were identified inside bone marrow areas in meniscal samples from both naïve and sham operated mice. Quantitative immunoexpression of IL-1 β, TNF and iNOS was more intense, P = 0.0194, 0.0293, 0.0124, respectively, in mouse knees from mice sacrificed 49 days after being subjected to an osteoarthritis (OA) model as compared to sham operated animals. Conclusion: We provide novel data showing that rodent menisci display bone marrow areas with cells able to produce inflammatory mediators. Immunoexpression of inflammatory mediators in those bone marrow areas is significantly more pronounced in mice subjected to experimental OA.

Background: Overviews of reviews (i.e., overviews) compile information from multiple systematic reviews to provide a single synthesis of relevant evidence for healthcare decision-making. Despite their increasing popularity, there are currently no systematically developed reporting guidelines for overviews. This is problematic because the reporting of published overviews varies considerably and is often substandard. Our objective is to use explicit, systematic, and transparent methods to develop an evidence-based and agreement-based reporting guideline for overviews of reviews of healthcare interventions (PRIOR, Preferred Reporting Items for Overviews of Reviews). Methods: We will develop the PRIOR reporting guideline in four stages, using established methods for developing reporting guidelines in health research. First, we will establish an international and multidisciplinary expert advisory board that will oversee the conduct of the project and provide methodological support. Second, we will use the results of comprehensive literature reviews to develop a list of prospective checklist items for the reporting guideline. Third, we will use a modified Delphi exercise to achieve a high level of expert agreement on the list of items to be included in the PRIOR reporting guideline. We will identify and recruit a group of up to 100 international experts who will provide input into the guideline in three Delphi rounds: the first two rounds will occur via online survey, and the third round will occur during a smaller (8 to 10 participants) in-person meeting that will use a nominal group technique. Fourth, we will produce and publish the PRIOR reporting guideline. Discussion: A systematically developed reporting guideline for overviews could help to improve the accuracy, completeness, and transparency of overviews. This, in turn, could help maximize the value and impact of overviews by allowing more efficient interpretation and use of their research findings.

Cinnamic acids are compounds of natural origin that can be found in many different parts of a wide panoply of plants, where they play the most diverse biological roles, often in a conjugated form. For a long time, this has been driving Medicinal Chemists towards the investigation of the therapeutic potential of natural, semi-synthetic, or fully synthetic cinnamic acid conjugates. These efforts have been steadily disclosing promising drug leads, but a wide chemical space remains that deserves to be further explored. Amongst different reported approaches, the combination or conjugation of cinnamic acids with known drugs has been addressed in an attempt to produce either synergistic or multi-target action. In this connection, the present review will focus on efforts of the past decade regarding conjugation with cinnamic acids as a tool for the rescuing or the repurposing of classical antimalarial drugs, and also on future perspectives in this particular field of research.