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O vírus da Hepatite C (VHC) representa uma das infecções mais importantes a nível global, com 71 milhões de pessoas infectadas. Para além do carácter crónico desta doença e do peso económico que acarreta, estes indivíduos demonstram frequentemente sintomas neuropsiquiátricos como fadiga, ansiedade, depressão ou disfunção cognitiva. Os modelos da depressão associada à terapêutica com interferão-α, têm sido alvo de interesse, tendo sido muito estudados no tratamento de doentes infectados pelo vírus da hepatite C. Com a recente mudança no paradigma da abordagem terapêutica da hepatite C (com a introdução dos novos fármacos, antivirais de acção directa), importa caracterizar o perfil psicológico e neurocognitivo associado às novas terapêuticas, antes e depois do tratamento, comparando estas dimensões entre tratamentos e a existência de um possível efeito de género. Interessa ainda estudar a relação da possível neurotoxicidade do vírus da hepatite C e as perturbações neuropsiquiátrica e neurocognitivas. Assim, constituiu-se como objectivo central deste trabalho fazer uma caracterização psicobiológica dos aspectos associados ao VHC, designadamente da ansiedade, da depressão e das dimensões de funcionamento neurocognitivo. O desenho do estudo agora apresentado é de tipo longitudinal com dois momentos de avaliação. A população inclui 86 doentes com hepatite C avaliados antes de iniciar tratamento com interferão-α ou Ledipasvir/Sofosbuvir e a mesma avaliação foi repetida no final dos respectivos tratamentos em 45 doentes. Os doentes foram submetidos a uma avaliação psicológica (depressão e ansiedade), neuropsicológica (atenção, memória, velocidade de processamento e funções executivas), bioquímica (PCR, Haptoglobina e Interleucina 6) e a um estudo dos polimorfismos genéticos (IDO1, IL β, IL 6, TNF-α, haptoglobina e transportador da serotonina). Os resultados obtidos apontam para a existência de diferenças estatisticamente significativas na interacção entre o tempo e os grupos de tratamento para a ansiedade e para a depressão com prejuízo para o grupo tratado com IFN-α. Não se encontraram resultados com significado estatístico nesta mesma interacção em relação à neurocognição. Foram ainda encontradas associações significativas entre as variáveis bioquímicas em estudo e os sintomas depressivos, ansiosos e neurocognitivos como a memória e funções executivas, quer antes quer depois do tratamento. Os resultados obtidos apontam ainda para um efeito de género, com as mulheres a apresentarem valores mais elevados de ansiedade e depressão e um pior desempenho nas funções executivas e na memória de trabalho, em comparação com os homens. No que diz respeito ao estudo genético, verificámos que as frequências de genótipos dos vários polimorfismos estudados na população com infecção pelo vírus da hepatite C, face aos controlos saudáveis, apresentam diferenças estatisticamente significativas em genótipos associados ao TNF-α (genótipo AA) e à IDO1 (genótipo CC). Analisando a relação entre as variáveis psicológicas, neuropsicológicas, bioquímicas e os diferentes polimorfismos, estas apontam no sentido da importância das diferenças entre genótipos da IL 1b e score do Hamilton depressão, bem como, entre genótipos do TNF-a e valores da PCR. Na nossa amostra surge um predomínio do genótipo CC no polimorfismo da IDO e diferenças significativas entre genótipos para o score do Hamilton depressão. Em síntese, os resultados da investigação permitem clarificar as relações entre as variáveis estudadas e sugerem a necessidade de aprofundar alguns aspectos numa perspectiva biológica e psicossocial nos doentes infectados com o vírus da hepatite C.

Pensar o pós-cuidador familiar é reconhecer a complexidade da trajetória de cuidar. Embora a experiência de cuidar tenha sido amplamente explorada, da experiência do pós-cuidador pouco se sabe, o fenómeno da reconstrução da vida quotidiana é fundamental para compreender a retoma da vida do pós-cuidador familiar. Esta investigação partiu da questão: Qual a experiência vivida do pós-cuidador na reconstrução da vida quotidiana? E tem como objetivo compreender a experiência vivida do pós-cuidador de reconstrução da vida quotidiana. Com este conhecimento pretende-se: iluminar, a partir do ponto de vista dos pós-cuidadores, o sentido que estes atribuem ao cuidar na reconstrução da vida quotidiana; compreender como reestruturam os pós-cuidadores a vida quotidiana a partir do falecimento da pessoa cuidada; explorar as dimensões que os pós-cuidadores consideram essenciais para a reconstrução da vida quotidiana. Este estudo situa-se numa metodologia fenomenológica de desenho interpretativo enraizada na Abordagem Fenomenológica Interpretativa. Foram envolvidos 11 participantes anteriormente acompanhados por uma Equipa de Cuidados Continuados Integrados. Foi realizada uma entrevista, em profundidade não estruturada, conduzindo os participantes a partilhar momentos significativos de reconstrução da sua vida quotidiana, após o falecimento da pessoa cuidada. O fenómeno de reconstrução da vida quotidiana dos participantes desvela-se no dinamismo da simultânea relação, com o passado, recordando o que foi vivido, com o presente, no reconhecimento de si, na resposta em permanência ao regresso ao mundo e à vida e, com o futuro vislumbrando um imaginário de desafios e de incertezas. É no quotidiano que os participantes se reencontram consigo, com os outros e com o mundo. Através deste estudo, os enfermeiros poderão aceder à experiência vivida destes pós-cuidadores e desafiar-se na prestação de cuidados, valorizando a perícia na atenção, melhorando a sua intervenção assistencial. Poder-se-á desafiar as Equipas de Cuidados Continuados Integrados nas Unidades de Cuidados à Comunidade a reforçar redes de apoio aos pós-cuidadores familiares com ligação e envolvimento dos parceiros e recursos sociais.

Travelling for dental treatments is considered the most frequent form of medical tourism with more than five million dental tourists worldwide. These patients travel at any time of the year, have long lengths of stay and high personal expenditures. The first objective was to develop a willingness-to-pay study regarding the English population to acknowledge if Lisbon is on their “fly time radius” and if the price they are willing to pay is compatible with current prices for England – Lisbon airfare, hotel nights in Lisbon and dental treatments provided by Portuguese dentists. The second objective was the construction and validation of a quantitative scale to measure which motivational factors affect English tourists’ selection of a dental tourism destination, suggesting which elements a promotional campaign should focus on. The results confirm that Lisbon is within the range of the number of hours they are willing to fly (3 to 4 hours) and the airfare they are willing to pay (200£ to 300£). Additionally, the accommodation price per night they are willing to pay (100£ to 120£) is compatible with the average daily rate of four- and five-star hotels in Lisbon, mainly for months in the mid and low season. Finally, the values they are looking for in terms of dental implants (500£ to 750£) fit the range that is practised in Portugal. In case English patients decide to travel abroad to perform specialized dental treatments, their main concerns will be related to “Quality, Safety and Affordability” of the treatments. Patients highlight the dental clinics with accreditation seals, the dentist’s credible CV, state of the art technology, continuity of care and warranty of treatments. More than lower costs, they are looking for fraction of payments or support through financial services. The second latent factor obtained is “Hospitality & Comfort”, which can be interpreted as a duplication of some of the resources they would have at home after being submitted to surgery. The need for special services adapted to surgery requirements represent additional business opportunities. Hotels and dental clinics should develop key partnerships to mutually promote dental tourism.

A família é um grupo particular de interação humana e que se distingue pelas suas inúmeras especificidades. Tal nos leva à necessidade de (re)pensar os papéis e o lugar para a mesma em contextos cada vez mais diversificados e muitas vezes pautados pela mobilidade dos seus membros. Na relação entre membros da família de gerações que emigraram e os que ficam no país de origem, a solidariedade intergeracional pode desempenhar um papel importante, promovendo bem-estar. Igualmente, permite compreender as relações enquanto continuum de solidariedade, ambivalência e conflito. Na presente investigação vamos explorar a solidariedade intergeracional em famílias transnacionais, através da perceção de jovens adultos emigrantes. Num primeiro momento apresentamos um estudo quantitativo (N = 395), que tem como participantes portugueses/as adultos/as a viver em qualquer país do mundo, com as suas figuras parentais a viver em Portugal. Neste estudo pretendemos mapear caraterísticas sociodemográficas, a dinâmica das várias dimensões da solidariedade intergeracional e da ambivalência. Ainda, outras variáveis que segundo a literatura nos remetem para a integração dos participantes nos respetivos países de acolhimento. Num segundo momento apresentamos um estudo qualitativo (N = 22), que tem como participantes jovens adultos/as portugueses/as a viver em espaço europeu, mas com as suas figuras parentais a viver em Portugal – representando a maior fatia da emigração mais recente. Neste estudo, com mais peso e profundidade, pretendemos explorar significados para processo de interpretação da interação social à qual vamos acrescentar conhecimentos, onde iremos incorporar contributos do conflito – como transversal à solidariedade intergeracional –, bem como analisar o que possibilita uma melhor integração no país de acolhimento. Num momento final, iremos propor tipologias integrativas da solidariedade intergeracional em famílias transnacionais, integrando as abordagens quantitativas e qualitativas, verificando-se a mais-valia das relações familiares transnacionais, bem como da conexão, coesão e satisfação perante a vida, como fatores centrais às experiências migratórias.

A análise a ser empreendida no presente trabalho está relacionada com o debate doutrinário a respeito dos possíveis limites jurídicos para a escravização voluntária dos índios do Brasil. Mais detidamente, disporá sobre o posicionamento do Padre Manuel da Nóbrega sobre a questão ao investigar a possível incidência da visão alteritária por ele elaborada. Diante destes pontos, os objetivos traçados dizem respeito ao enquadramento da referida visão e sua eventual influência na reflexão jurídica empreendida. Por fim, será buscada uma avaliação da contribuição do jesuíta no panorama da Segunda Escolástica Peninsular. Assim, em resposta às interrogações inicialmente traçadas, torna-se possível a localização do tipo de vivência alteritária experimentada pelo Padre Manuel da Nóbrega. A alteridade ganhou expressão, nas palavras e ações do jesuíta, a partir da identificação do indígena como foco das suas atividades evangelizadoras devidamente asseguradas por uma “sujeição moderada”. Quanto ao segundo questionamento, a influência da experiência alteritária se deu a partir os dados colhidos na lida missionária, em conjunção com elementos políticos e tendências religiosas que, por fim, configuraram uma postura jurídica bastante tradicional. Nóbrega, portanto, portou-se como um agente avançado das vivências acadêmicas construídas junto às Universidades de Salamanca e Coimbra em diálogo com o território eleito para suas intervenções.

A tese procura identificar uma possível conexão entre as crises econômicas e a análise econômica comportamental, partindo do pressuposto de que ambas se constituem como desvios, na realidade empírica e nas formulações teóricas, respectivamente, dos paradigmas vigentes. Enquanto que a ciência econômica tradicionalmente trata as crises como fenômenos anormais e imprevisíveis, o comportamento real das pessoas assinalado pela análise econômica comportamental também desafia o entendimento da racionalidade humana propugnado pela então predominante teoria da escolha racional. Desse modo, a explicação para a ocorrência de crises econômicas encontra campo fértil na análise econômica comportamental. À guisa de contextualização, a tese descreve os principais elementos, características e teorias explicativas das crises econômicas desenvolvidos ao longo da história da ciência econômica. A denominada hipótese dos mercados eficientes, um dos principais arcabouços teóricos da escolha racional no ramo financeiro, é objeto de crítica específica, contrastando com aspectos comportamentais que lançam dúvidas sobre sua robustez e a sua plausibilidade. Com base nessas notas metodológicas, a tese se debruça sobre duas vertentes principais: as crises do sistema financeiro e as crises da dívida pública, procurando descrever como a Europa vem lidando com suas crises específicas, em função dos novos desafios que a união monetária impôs ao bloco regional. No primeiro tipo de crise descrito é analisada a supervisão financeira prudencial sob uma perspectiva de prevenção e controle do risco sistêmico. A partir da identificação do risco sistêmico imposto pela natureza da intermediação financeira e da necessidade de regulação no setor para fazer frente a esse risco, busca-se compreender as origens e o desenvolvimento da regulação financeira internacional, alicerçada fundamentalmente em normas de soft law promovidas por redes regulatórias informais de caráter transnacional. Além disso, a tese identifica as principais deficiências de concepção no atual modelo regulatório do sistema financeiro, contribuindo, sob uma perspectiva comportamental, com as linhas mestras que devem orientar as reformas institucionais tendentes a prevenir o risco sistêmico em escala nacional e global. Por fim, a tese descreve as principais causas do crescente endividamento estatal, explanando de modo crítico sobre a evolução histórica do tratamento da dívida pública no enfrentamento dos ciclos econômicos, com as suas variações ondulares e agregações epistemológicas. Diante do contexto atual, destaca os principais desafios às políticas econômicas em contextos de grande endividamento estatal, com uma análise específica das armadilhas institucionais que privam a União Europeia de se beneficiar de mecanismos de coordenação de políticas para superar a recente crise das dívidas soberanas. A tese enfatiza aspectos comportamentais na geração e na superação das crises, procurando afirmar a necessidade de revisão de constructos teóricos que ainda são prevalecentes para justificar as decisões fundamentais de política econômica, em âmbito nacional, supranacional e internacional, e que, por sua inadequação, produzem importantes distorções na prática empírica.

Enquadramento: Existe uma relação positiva entre parentalidade negativa e ansiedade na infância. De entre todas as dimensões do comportamento parental, a superprotecção tem sido apontada como tendo um papel importante no desenvolvimento de ansiedade. Assim sendo, este trabalho tem como finalidade o estudo da superprotecção parental, procurando esclarecer qual a sua relação com a ansiedade das crianças. Metodologia: Participaram na investigação 236 crianças dos 7 aos 12 anos e os seus progenitores. Recorreu-se à Escala de Avaliação de Ansiedade e Superprotecção Parental (EASP) para avaliar separadamente a ansiedade, a superprotecção e o encorajamento parental aos comportamentos de confronto. A avaliação da ansiedade nas crianças foi feita através do Questionário de Avaliação de Perturbações Emocionais Relacionadas com a Ansiedade em Crianças (SCARED-R) - versão para pais e crianças. Resultados: De acordo com os resultados, podemos verificar: 1) ausência de diferenças significativas entre ambos os progenitores no que refere aos comportamentos de superprotecção e de encorajamento parental aos comportamentos de confronto das crianças; 2) diferença marginalmente significativa entre o valor médio dos pais e das mães. No sentido do esperado, as mães reportam valores mais elevados de preocupação e ansiedade relacionadas com a segurança física e/ou psicológica dos filhos; 3) ausência de efeito das variáveis sexo e idade da criança nas três dimensões de ansiedade e superprotecção parental; e 4) associações positivas de magnitude pequena a moderada entre as dimensões de ansiedade e superprotecção parental e a ansiedade nas crianças, avaliada pela própria e pelos progenitores. O padrão de correlações entre as dimensões de ansiedade e superprotecção parental e a ansiedade nas crianças varia em função do tipo de informador e do domínio de ansiedade avaliado. Conclusões: Os resultados deste estudo suportam a existência de uma relação entre superprotecção parental e ansiedade nas crianças e apontam para a importância de considerar a percepção de diferentes informadores. As direcções das associações encontradas são ainda desconhecidas. Estudos futuros devem utilizar desenhos longitudinais ou experimentais para esclarecer a causalidade da relação entre superprotecção parental e ansiedade nas crianças.

1-deoxy-sphingolipids lack the C1-OH on their sphingoid base and present a cis ∆14-15 double bond instead of the canonical trans ∆4-5 double bond. Increased 1-deoxy-sphingolipid levels are directly correlated with the development and progression of hereditary sensory and autonomic neuropathy type 1 (HSAN1) and diabetes type 2. Different mechanisms have been proposed to explain the cytotoxicity of 1-deoxy-sphingolipids. However, these are highly dependent on the cell line studied and on the lipid concentration used, limiting the understanding of the mechanisms by which 1-deoxy-sphingolipids exert their patho-physiological roles. As for other sphingolipids, 1-deoxy-sphingolipids biological action might be related to the specific changes that each of the species cause on the biophysical properties of the membranes. Nonetheless, studies that comprehensively address the 1-deoxy-sphingolipids biophysical behavior are still scarce. Thereby, the goal of this study was to bring more insight into the biophysical impact of 1-deoxy-sphingolipids in both model and cellular membranes. Using complementary established fluorescence spectroscopy and microscopy methodologies and a multi-probe approach it was possible to conclude that: i) 1-deoxy-sphingolipids fail to form ordered domains as efficiently as canonical sphingolipids; ii) the presence, position and configuration of the sphingoid base double bond has a stronger influence on sphingolipids-induced changes on membrane biophysical properties than the structure of its C1 group; iii) external addition of 1-deoxy-sphingoid bases to living cells induce rapid changes in membrane fluidity in a sphingolipid structure dependent manner; iv) 1-deoxy-sphingolipids effects on membrane properties are specific and distinct from their canonical counterparts; v) endogenous elevation of 1-deoxy-sphingolipids due to mutations associated with HSAN1 development cause significant changes in the fluidity of cell membranes in a mutation dependent manner. Overall, the results suggest that pathologically elevated levels of 1-deoxy-sphingolipids compromise the biophysical properties of the membranes, which might impair proper cell functioning leading to the development of pathological conditions.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) comprises a series of liver lesions ranging from simple steatosis to non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and is a major cause of chronic liver disease that may progress to cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Despite the risk factors related with the metabolic syndrome, the mechanisms of disease are not entirely known. Further, several promising molecules with different mechanisms of action are currently in development to treat NASH, although reported efficacy to date has been limited. Therefore, a better understanding of NAFLD pathogenesis and strategies targeting diverse therapeutically responsive nodes should pave the way to find novel and sustainable treatments eagerly waited for disease management. In that regard, we have shown that receptor interacting protein kinase 3 (RIPK3), an indispensable component of necroptosis, is increased in liver samples of human and experimental NASH, resulting in deleterious disease phenotypes including development of hepatic tumorigenesis. Intriguingly, RIPK3 was also found to be a crucial regulator of lipid and mitochondrial energy homeostasis, a role that is yet to be further explored. In turn, as key regulators of hepatic metabolism, farnesoid X receptor (FXR) and G protein-coupled receptor 5 (TGR5) influence NAFLD pathogenesis. In this regard, INT-767, a dual FXR and TGR5 agonist, constitutes a promising therapeutic strategy. Similarly, miR-21 genetic ablation and concomitant use of obeticholic acid (OCA) strongly improved diet-induced NAFLD and NASH through targeting PPARα and FXR, respectively. This further justifies the therapeutic potential of simultaneously activating nuclear receptors and inhibiting miR-21, which points towards multiple targeting approaches that deserve further attention. The main goal of the work presented in this thesis was to elucidate the role of cell death linked to mitochondrial bioenergetic and metabolic function in human and experimental NAFLD and NASH, and to further evaluate the therapeutic relevance of multiple targeting approaches in the resolution of the disease. First, we explored the role of RIPK3 in mitochondrial bioenergetics and hepatic lipid metabolism. Our results showed decreased expression and activities of mitochondrial respiratory chain complexes, downregulation of key mitochondrial biogenesis and function meditators, namely PGC1α, NRF1, NRF2, TFAM and MFN2, as well as increased mitochondrial DNA damage in diet-induced NASH mice. In vitro, murine hepatocytes exposed to palmitic acid (PA) displayed significantly altered mitochondrial morphology, membrane potential and respiration capacity, resulting in higher mitochondrial reactive oxygen species overload. Interestinly, Ripk3 depletion reverted deleterious mitochondrial dysfunction and halted NASH phenotype both in vitro and in vivo. Functional studies in PA exposed cells established a link between RIPK3 and lipid droplet- associated perilipin 1 (PLIN1), which modulated lipid droplet metabolism. This RIPK3-driven altered lipid droplet metabolism was also observed in diet-induced NASH in mice, as well as in a large cohort of human NAFLD patients. We also sought to evaluate the therapeutic potential of FXR and TGR5 dual agonist INT-767 and inhibition of miR-21, alone or in combination, in a pre-clinical model of NASH. INT-767 and anti-miR-21 significantly diminished hepatic lipid accumulation, fibrosis and necroinflammation, while ameliorating lipid and cholesterol homeostasis. Both treatments were effective at improving dysregulated mitochondrial function and halting NASH-associated carcinogenesis, decreasing the formation of pre-neoplastic liver nodules. Noteworthy, the combination of both treatments afforded better protective effects than each strategy alone. Overall, the results of this thesis revealed a key function of RIPK3 in regulating mitochondrial bioenergetics and mitochondria-associated lipid homeostasis in lipid-loaded cells, diet-induced NASH in mice and NAFLD in patients, suggesting RIPK3 as an attractive therapeutic target that deserves further investigation. In addition, simultaneous targeting of more than one therapeutically responsive metabolic nodes of NASH pathogenesis could represent an effective therapeutic approach for better disease resolution. These results highlight the key role of liver cell mitochondrial metabolism in NAFLD and NASH, provide potential therapeutic targets and suggest possible translation into future applications.

The complexity and aggressiveness of cancer, as well as its increasing incidence and mortality worldwide, prompts the search for novel and alternative therapeutic strategies with improved effectiveness and safety. In this sense, the identification of therapeutic targets, the discovery of new molecules with antitumor potential, and the design of drug delivery systems create opportunities for a successful cancer management. Among compounds with promising anticancer activity are metal-based complexes and hybrid molecules, with some already approved for clinical use and others undergoing clinical trials or in preclinical research. In the present work, two compounds with promising anticancer potential were studied, the Cu2+ complex Cuphen [Cu(phen)Cl2] and a dual acting hybrid molecule, HM, containing two moieties – a DNA alkylating triazene and a ʟ-tyrosine analogue, 4-S-CAP, with high specificity for tyrosinase. Cuphen may act through the modulation of aquaporins (AQPs), inhibiting AQP3-mediated glycerol transport and affecting cell migration. In turn, the dual acting HM demonstrated a superior antiproliferative activity compared to the clinically approved temozolomide. Also, HM significantly inhibited tyrosinase activity and arrested cell cycle in G0/G1 phase. Following these promising in vitro results, the next goal was to maximize the in vivo therapeutic efficacy of these compounds by exploring the versatility of the most successful lipid-based nanosystem, liposomes. Long circulating liposomal formulations, with suitable physicochemical properties for each molecule, were designed and evaluated in preclinical studies. In the case of Cuphen, liposomes with pH-sensitive properties were designed to promote a locally-triggered release at the slightly acidic tumor microenvironment. In vivo, liposomal Cuphen significantly reduced melanoma and colon cancer progression, compared to free form. Furthermore, Cuphen liposomes displaying magnetic properties were successfully developed for further increase their accumulation at tumor sites upon application of an external magnetic field. For HM, an efficient incorporation in long circulating liposomes was obtained. In a subcutaneous murine melanoma model, liposomal HM remarkably reduced tumor progression, compared to free HM. Moreover, in a syngeneic metastatic melanoma model, a reduction on the number of lung metastases was observed for liposomal HM compared to all groups, including the positive control temozolomide. Remarkably, in the subcutaneous melanoma model, biodistribution studies of LIP HM showed that, 48 h post-administration, 4% of the injected dose per gram of tumor was attained, correlating with the obtained therapeutic activity. Importantly, all developed nanoformulations, for both anticancer compounds, demonstrated to be safe for parenteral administration, in healthy animals, not eliciting hepatic toxic side effects neither hemolytic activity. Furthermore, the long-term stability of liposomes in lyophilized form was achieved using an appropriate cryoprotectant. In conclusion, these encouraging results demonstrate the advantages of exploring novel therapeutic targets and compounds, particularly when associated to liposomes as a delivery system, to potentiate their safety and therapeutic effectiveness for cancer management.

In recent years, the scientific community has seen an increasing interest in the use of natural compounds in medicines, food supplements, cosmetics and dermatological products. An important example is Sambucus nigra L. whose flowers (elderflowers) and berries (elderberries) have been widely used in traditional medicine. The traditional use of elderflowers in the relief of early symptoms of common cold has been officially recognised by the European Union, where several products in the form of herbal tea, tincture or liquid extract, are available on the market. Elderberries have also been traditionally used in the form of herbal tea, syrup or juice. Nevertheless, no single herbal substance/herbal preparation is registered as medicine. In line with the need for comprehensive pharmacological studies to validate the traditional use of S. nigra, namely its anti-inflammatory activity, one of the aims of this PhD thesis was to screen and characterize biological activities of S. nigra L. extracts obtained using different extraction methodologies. Then, to optimize the biological activity of the best extract (i.e. with high interest for therapeutic uses), different extract-loaded nanocarriers were prepared. Different materials were applied in this task such as polymeric and lipid-based materials. In this specific context, the purpose of using nanotechnology as strategy was to increase the stability of bioactive compounds and to modulate their release, creating a potential topical formulation. Due to the harvesting time of elderflowers and elderberries, in a first part of this PhD thesis, initial nanoencapsulation studies were performed using hyaluronic acid as model drug. Hyaluronic acid is commonly used through intraarticular administration for viscosupplementation in osteoarthritis and other inflammation disorders. Therefore, the first studies consisted of producing an characterising polymeric nanoparticles made of poly(lacticco-glycolic acid) (PLGA) were prepared with and without hyaluronic acid. The inclusion of hyaluronic acid was achieved with an efficiency higher than 70%, but resulted in a marked particle size increase. Particles revealed an in vitro sustained release profile and in vitro cell compatibility, as well as a risk of haemolysis less than 1%, ensuring their safety. In vivo anti-inflammatory studies showed a higher inhibition for hyaluronic acid-loaded PLGA particles when compared to hyaluronic acid suspension (78% versus 60%). Results were not so different from the positive control, clearly suggesting that this formulation may be a promising alternative to the current hyaluronic acid injectable dosage form. Having characterised the intended particulate carrier, different extraction methods were studied to obtain the S. nigra extracts from elderflowers and elderberries. For this purpose, fresh flowers, and fresh and dried berries were considered, resulting in eighteen S. nigra extracts. Several parameters were considered for selecting the extraction method, i.e. yield of extraction, type of solvent, flavonoid content and biological activity of the resultant extracts (antioxidant activity, total polyphenol content, collagenase, elastase, tyrosinase and acetylcholinesterase inhibition). The most promising extracts were characterized for in vitro and in vivo anti-inflammatory activity and cytotoxicity (skin and monocytic cells). The most promising extracts were those obtained from fresh flowers using ultrasounds method with methanol. Specifically, these extracts showed results similar to positive controls, particularly the antioxidant activity (75 ± 2%), collagenase inhibition (94 ± 1%) and in vitro anti-inflammatory activity (97 ± 3%). Nevertheless, extracts of fresh flowers using ultrasounds/ethanol presented higher collagenase inhibition (88 ± 3%) and in vitro anti-inflammatory activity (102 ± 2%). Cytotoxicity testing confirmed their safety. The second aim of the present PhD thesis was to optimize the activity of the resultant methanolic extracts through encapsulation in different types of nanocarriers: polymeric nanoparticles based on PLGA and poly-Ɛ-caprolactone (PCL) and lipid-based nanoparticles (ethosomes). The so obtained nanoparticulate formulations were analysed in terms of particle size and morphology, physicochemical stability over the time, extract encapsulation efficiency, release profile and biological activities (e.g., anti-inflammatory activity, collagenase inhibition, antioxidant activity). Small and well-defined polymeric nanoparticles and ethosomes were prepared. The highest encapsulation efficiency (76%) was found in PLGA nanoparticles. The same happened for the anti-inflammatory activity (60.7 ± 9.0%). On the other hand, ethosomes presented a very promising value of collagenase inhibition. At the end, this thesis validates and supports the scientific evidence of potential uses of S. nigra as a therapeutic agent, in the case of polymeric nanoparticles, or as cosmetic ingredient, in the case of ethosomes. However, further studies should be carried out, hopefully attracting interest from pharmaceutical and cosmetic industries.

Objetivo: Desenvolver e sintetizar novos inibidores de metaloproteinases (iMMPs) associados à estratégia adesiva etch-and-rinse. Avaliar a sua viabilidade celular e resistência adesiva à dentina, aos seis meses. Materiais e Métodos: Depois da síntese iMMPs (K8, K12, K16) e da sua análise da inibição enzimática, o grau de conversão do monómero foi calculado analisando os espectros de Fourier Transform Near-Infrared Spectroscopy (FTIR), a sua solubilidade foi calculada utilizando o software ACD/Percepta (ACD/Labs algorithms model). A citotoxicidade foi medida por ensaio de MTT em duas linhas celulares NIH 3T3 e MG-63. Os ensaios de resistência adesiva foram feitos por microtração (μTBS) e baseados nas normas ISO/TS 11405:2015. Trinta molares hígidos foram aleatoriamente dividos em seis grupos (n=5) e testados às vinte e quatro horas e aos seis meses: OPT FL (Optibond FL- Kerr Corporation, Orange, CA, USA); K8 (Optibond FL+ K8); K12 (Optibond FL + K12); K16 (Optibond FL + K16); CHX0,2 (Optibond FL + CHX 0,2%) e CHX 2 (Optibond FL + CHX 2%). Os dados foram analisados com ANOVA de medidas repetidas (a=0,05), e fez-se caracterização da analíse ultramorofologica de todos os dentes. Resultados: O inibidor K12 mostrou ter a maior inibição enzimática estatisticamente significativa. O grau de conversão do monómero apresentou tendência para uma diminuição relativamente ao OPT FLcom excepção do K8. Os inibidores não são tóxicos na concentração de 20 μl. Os testes de μTBS não apresentam diferenças significativas (p>0,05) quando comparados com o grupo de controlo OPT FL. A associação do inibidor K12 e CHX a 0,2% ao sistema adesivo parece manter a camada híbrida mais estável morfologicamente passados seis meses. Conclusões: A associação de inibidores de MMPs na estratégia adesiva não demonstra ser vantajosa em termos de resistência adesiva após seis meses, embora o seja na análise ultramorfológica.

Objectives: The aims of this investigation were to determine whether nasal morphology differs in Portuguese Caucasians with class I occlusion and class III malocclusion, to objectively quantify the nasal changes produced by the Le Fort 1 maxillary advancement osteotomy in patients with Class III skeletal discrepancies and to determine whether these alterations cause a significant change in the subjective evaluation of frontal and profile, nasal and facial aesthetics according to orthodontists. Materials and methods: Facial and nasal cephalometric measurements were performed in the frontal and profile photographs and lateral cephalograms of 80 individuals each with class I occlusion and class III malocclusion, equally divided between the genders. The nasal alterations caused by the Le Fort 1 maxillary advancement osteotomy in 32 men and 48 women with class III malocclusion were also measured. The changes in frontal and profile, facial and nasal aesthetics were subjectively evaluated in 19 men and 42 women. Results and conclusions: The group with Class III occlusion presented larger columella width, frontal nasal length and height, frontal nasal length/morphological width and frontal nasal height/morphological width ratios and smaller alar slope and superior alar angles. In profile, this group displayed greater values for total facial convexity and nasomental angles and nasal height, length and protrusion and smaller ones for facial convexity, nasofacial and supratip break angles. Le Fort 1 maxillary advancement osteotomy significantly increased transverse nasal dimensions and elevated and advanced pronasale and subnasale. Nasal height, length, depth of the supratip break, upper and lower dorsal convexities, nasal, subnasale and nostril projections, nasal protrusion and the nasal prominence, supratip break, nasolabial and nasal tip rotation angles were reduced. Columella depth and the nasal tip, nasal projection and dorsal contour angles increased. Both frontal and profile facial attractiveness and nasal profile aesthetics were significantly improved.

Drug delivery systems have been widely used in dentistry to prevent and treat several diseases. The methods of fabrication of a drug delivery system vary between coating, immersion, or incorporation. Compounds with antimicrobial activity like miconazole, silver, zinc oxide, titanium dioxide, chlorhexidine, fluconazole, nystatin, peptide mimetic compounds, zirconia, ethanol, and natural compounds have been added into acrylic resins to treat denture stomatitis. Denture stomatitis is a pathological condition among people who wear removable dentures, characterized by erythema and edema of the oral mucosal areas. Usually, it is located in the upper jaw. Despite its multifactorial etiology, the infection by Candida species is considered the main etiologic factor. Trauma (caused by unstable dentures) and other local and systemic factors are also associated with denture stomatitis’ etiopathogenesis. Since conventional therapy with topical and/or systemic antifungals seems to be unsatisfying, drug delivery systems have been investigated. This treatment simultaneously targets the removable denture, the microbial biofilm, and the oral mucosa. The use of drug delivery systems in the oral cavity inhibits microbial growth and adhesion and are based on a continued, localized controlled release of a drug over a long period, promoting high therapeutic efficiency. It does not require patient compliance and presents minimal adverse risks when compared with systemic therapy. In Candida albicans-associated denture stomatitis, the treatment with the proposed novel drug delivery system consists of incorporation chlorhexidine into three different reline acrylic resins by mixing the drug with the acrylic powder. The study reported in Chapter 4 aimed to evaluate the effect of loading chlorhexidine on the antimicrobial activity against Candida albicans and Streptococcus oralis and the reline acrylic resins’ mechanical, structural, and surface properties. The amount of drug release was also determined, as well as the cytotoxicity of this novel system. Kooliner, Ufi Gel Hard, and Probase Cold were loaded with chlorhexidine diacetate. The results of an agar diffusion assay for Candida albicans defined the groups: control (with no addition of drug) and experimental (2.5% chlorhexidine (w/w) to Kooliner and 5% to Ufi Gel Hard and Probase Cold). In each group, the reline resin powder and chlorhexidine were mixed and, after incorporating the liquid into the mixture, specimens were produced using steel molds with shapes and dimensions depending on the test to be performed. The minimum inhibitory concentration of chlorhexidine for selected strains was previously determined. Specimens (n=3) were placed on agar plates inoculated with strains for antimicrobial activity study with the agar diffusion assay. Other specimens were submitted to the biofilm inhibition assay with SEM. The Knoop microhardness and the three-point bending flexural strength tests (n=8) were performed for mechanical characterization. A micro-CT device was used for morphometric and total porosity analysis and FTIR-ATR for chemical analysis. Surface characterization included porosity by the water immersion method (n=5), free energy using the Wilhelmy plate method (n=5), surface morphology with SEM, and shear bond strength testing between reline resins and the denture base resin (n=10). Chlorhexidine release was determined by spectrophotometry (n=3), and cytotoxicity was measured by the fibroblast viability endpoint MTT test (n=2). Since normality was not verified, quantitative data were submitted to the Kruskal-Wallis and Mann-Whitney tests (α=0.05). Chlorhexidine-loaded Probase Cold showed a pronounced biofilm inhibition and decreased flexural strength (p=0.005). The other two reline resins showed biofilm formation in both control and experimental groups and no significantly (p>0.05) differences in mechanical properties, except for Ufi Gel Hard with significantly (p=0.003) higher microhardness values in the experimental group. The addition of chlorhexidine in all resins decreased total porosity, not changing their chemical structure. Chlorhexidine-loaded Ufi Gel Hard and Probase Cold showed significantly (p=0.008) higher surface free energy than the controls. SEM images showed a change in the surface morphology of chlorhexidine-loaded Probase Cold. Incorporating chlorhexidine increased (p<0.05) the Kooliner’s and Ufi Gel Hard’s bond strength but decreased (p<0.001) the Probase Cold’s bond strength to the denture base resin. Chlorhexidine release followed a slow and steady pattern after 1-2 days in all resins and was higher (p<0.001) in Ufi Gel Hard. Chlorhexidine-loaded Probase Cold was considered slightly cytotoxic for the fibroblast cell line. Loading Probase Cold with 5% chlorhexidine demonstrated effective antimicrobial activity and did not negatively affect its mechanical, structural, and surface properties. Also, with a steadier long-lasting chlorhexidine diffusion, Probase Cold was the least cytotoxicity loaded resin under evaluation. In Chapter 5, an in-vitro study was developed to investigate how these drug delivery systems were affected by biodegradation phenomena in the oral cavity. The main purpose was to evaluate the effect of chlorhexidine incorporation on the microhardness, flexural strength, surface energy, and color stability of the three reline acrylic resins after a thermal or a 28-day chemical aging process. The same experimental groups previously defined in Chapter 4 were set: Kooliner with 0% and 2.5% chlorhexidine); Ufi Gel Hard with 0% and 5% chlorhexidine; and Probase Cold with 0% and 5% chlorhexidine. After thermal aging (1000 cycles, 5oC-55oC) and a 4-week chemical aging process (cycles of 6 hours at pH=3 and 18 hours at pH=7 in artificial saliva), the Knoop microhardness and the threepoint flexural strength tests (n=8) were performed. Surface energy was estimated by determining contact angles using the Wilhelmy plaque technique (n=5) and color measurement with two spectrophotometers before and after both aging methods. The values were converted to the CIELab system, and the overall color change (ΔE) (n=5) was calculated and converted to National Bureau of Standards units. Since normality was not verified, data were submitted to the Mann-Whitney nonparametric statistical tests (α=0.05). Chlorhexidine incorporation did not significantly (p>0.05) affect the microhardness, flexural strength, and surface free energy of the Kooliner and Ufi Gel Hard resins after either thermal or chemical aging, except for chlorhexidine-loaded Kooliner, which showed higher (p=0.050) microhardness values than the control group. Loading Probase Cold with chlorhexidine led to lower microhardness (p=0.010) and flexural strength (p=0.038), and higher surface free energy (p=0.008) values than the control group after thermal aging. After chemical aging, drug loading only decreased flexural strength (p=0.021). Loading Kooliner with chlorhexidine led to an increase (p<0.05) of ΔE values after either aging method. However, in the other two resins, chlorhexidine loading only caused higher ΔE values (Ufi Gel Hard – p=0.008; Probase Cold – p=0.008) than the control group after chemical aging, with no differences (p>0.05) after thermal aging. Loading Kooliner and Ufi Gel Hard with chlorhexidine does not negatively affect their microhardness, flexural strength, and surface free energy after aging, only affecting their color stability. However, loading Probase Cold with chlorhexidine decreases its microhardness and flexural strength and increases its surface free energy while not affecting the color stability after thermal aging. After chemical aging, Probase Cold led to decreased flexural strength and affected color stability. Within the limitations of these in-vitro studies, chlorhexidine delivery systems based on reline acrylic resins of removable dentures may be used in the prevention or treatment of denture stomatitis. However, further in-vivo studies are necessary to recommend clinical use.

Introdução: A maloclusão de Classe II subdivisão, e uma deformidade dentofacial que se estima ocorrer em ate 50% das maloclusões da Classe II, sendo das assimetrias dentarias mais comuns na população ortodôntica. Possui características tanto da maloclusão da Classe I como da Classe II, resultando numa assimetria entre os lados direito e esquerdo da dentição. Os objetivos desta investigação foram avaliar a presença de assimetria facial, esquelética ou dento-alveolar, em indivíduos com relação molar de Classe II subdivisão, em comparação com indivíduos com Classe I, em fotografias frontais a sorrir e com os lábios em repouso, ortopantomografias, telerradiografias e modelos de estudo. Materiais e métodos: A amostra foi constituída por 40 adultos jovens, com idade compreendida entre os 18 e os 35 anos, que apresentavam maloclusão de Classe II subdivisão, e um grupo de controlo de 40 sujeitos com maloclusão de Classe I. Para cada individuo foram analisadas as fotografias extra-orais, a ortopantomografia, a telerradiografia de perfil e os modelos de estudo. Em cada registo foram feitas medições morfométricas e cefalométricas de cada lado da face; a assimetria foi avaliada calculando o valor absoluto da diferença entre as medições direita e esquerda. A influencia da relação molar sobre as variáveis morfométricas e cefalométricas que avaliaram a assimetria facial, esquelética e dentária, foi determinada com recurso a testes U de Mann-Whitney. Resultados e conclusões: Foram encontradas assimetrias faciais, esqueléticas e dento-alveolares significativas, que contribuem para a formação da maloclusão. A assimetria analisada nos registos de rotina ortodôntica, e maior em indivíduos com Classe II subdivisão comparativamente a indivíduos com Classe I bilateral. Podemos concluir que os componentes que contribuem para uma relação assimétrica anteroposterior numa maloclusão de Classe II subdivisão, são multifatoriais.

O presente trabalho de investigação analisa o processo de criação do sistema português de segurança social centrando-se no período entre 1962 e 1984. Em Portugal, os mecanismos de proteção social foram estabelecidos de forma gradual e só em 1975 ficou completo o esquema de proteção dos riscos sociais tradicionais. A análise empreendida sobre o processo de criação do sistema de segurança social assentou na combinação da apreciação das decisões políticas e transformações legais e institucionais, com a análise da evolução de vários indicadores quantitativos de proteção social. Essa metodologia permitiu avaliar o impacto das decisões políticas e das transformações legais e institucionais. Neste estudo demonstrámos que o legado institucional, burocrático e legislativo deixado pelo Estado Novo em matéria de proteção social foi um fator condicionante da evolução que se assistiu a partir de 1974. O final do Estado Novo ficou marcado por um conjunto de reformas na proteção social, mas as características da política social do regime ditatorial e o seu sistema de proteção social não se alteraram significativamente. Após o 25 de abril de 1974, durante o período dos governos provisórios, foram alteradas várias características do sistema de proteção social herdado da ditadura. A Constituição de 1976 enformou as escolhas políticas relativamente à definição do sistema de segurança social. A segurança social passou a ser concebida como um serviço público da responsabilidade do Estado e em matéria de prestações sociais ocorreu um alargamento muito significativo no direito de acesso e no valor das prestações sociais. A partir de 1974, o aumento dos montantes das prestações sociais implicou uma profunda mudança no modelo financeiro do sistema. A Lei da Segurança Social de 1984 representou o remate no processo de construção do sistema de segurança social, o qual manteve a sua matriz bismarckiana no regime contributivo da segurança social, embora articulado com um regime não contributivo de natureza beveridgiana. A recolha e análise de dados quantitativos teve como objetivo a construção de séries que permitissem avaliar de forma global e por regimes de proteção social a evolução de vários indicadores de proteção social. A análise dos dados demonstrou que as decisões políticas tomadas após a Revolução de 1974 traduziram-se num forte crescimento da despesa social em percentagem do Produto Interno Bruto.

Lei cigana é considerado o conjunto de regras e normas paralelo ao direito oficial, que serve para reger a vida familiar e social da população portuguesa cigana, sendo apenas valido no seio desta população. Perante uma situação de conflito entre os seus elementos, é necessário “Chamar as leis”, o que significa que deverá ser solicitada a intervenção de determinados elementos da população cigana a quem é reconhecida autoridade para resolverem as contendas, de acordo com a lei cigana. Uma ordem normativa de transmissão oral e independente do direito oficial que nem sempre está em consonância com este. Ora, esta investigação tem o objetivo de, por um lado, conhecer e compreender o código normativo que regula a atividade social da população portuguesa cigana e, por outro, compreender as dinâmicas de produção, reprodução e mudança desta ordem. Trata-se de uma pesquisa que cruza as abordagens teóricas no domínio da sociologia do direito com os estudos ciganos, na medida em que procura compreender a normatividade cigana à luz da sociologia do direito. Uma abordagem etnográfica impôs-se como a estratégia metodológica mais adequada na medida em que permitiu um aprofundamento na compreensão do objeto de estudo capaz de trazer novas dimensões e entendimentos sobre a realidade observada. Uma abordagem à escala nacional, que se socorreu de uma triangulação metodológica, composta por observação participante, entrevistas compreensivas e análise de conflitos. Deste modo, a pesquisa permitiu colocar a descoberto uma lei una, que assume diferentes práticas e entendimentos, reflexo da diversidade interna da população portuguesa cigana e de uma pluralidade de fatores que interagem entre si, cuja combinação alimenta processos de mudança social com diferentes ritmos.

Objectivo. Com este estudo pretendeu-se alargar a compreensão da depressão na Teoria Pulsional de Szondi tentando mostrar a especificidade dos resultados do Teste Szondi para indivíduos com esta perturbação. Método. Foi estudada uma amostra de 19 indivíduos com diagnóstico clínico de depressão e comparada com uma amostra compósita da população geral. Aos participantes da amostra clínica foram aplicados: Questionário sócio-demográfico, Escala de Depressão do Center for Epidemiologic Studies (CES-D) e o Teste de Szondi. A amostra da população geral respondeu apenas ao teste de Szondi. Resultados. Observaram-se diferenças significativas entre os perfis encontrados no Teste de Szondi, para as duas amostras. O perfil dos deprimidos confirma apenas parcialmente os resultados de investigações anteriores, mesmo quando se tem em conta a influência do nível sociocultural. Dezasseis sujeitos obtiveram resultados na CES-D acima de 20. Conclusão. Este estudo mostra a especificidade do esquema pulsional de Szondi para os indivíduos deprimidos e a validade da CES-D.

Esta investigação sobre o lazer durante a fase terminal do Império português focou-se em dois laboratórios de análise principais: o do desporto automóvel ‒ e de uma perspetiva mais ampla, o do carro ‒ e o da música. Estes lazeres encontraram-se, entre finais dos anos cinquenta e a queda do regime colonialista português, entre os mais populares de Luanda. Estes dois artefactos da cultura popular e símbolos da modernidade da cidade colonial são aqui abordados sob um prisma que acolhe várias perspetivas. Por um lado, observando como motivaram usos e perceções sociais, práticas e imaginários, dinâmicas culturais, espaciais e políticas. Por outro, procurou-se compreender de que forma os agentes destes dois campos se relacionaram com o mosaico de relações de poder que configurava a Luanda colonial, nomeadamente como interagiram e reagiram no quadro das suas relações com as rígidas estruturas sociais de uma sociedade construída sob princípios de exclusão, segmentação social e violência (racial e social), e no quadro das políticas culturais e desportivas do Estado Novo e das instituições sob a sua alçada. Neste período, as autoridades procuraram controlar e vigiar estas práticas de lazer. Mesmo quando elas adquiriram uma relativa autonomia, o Estado tentou apropriar-se da sua popularidade para fins políticos. Neste âmbito, as práticas de lazer e os consumos culturais permitiram às populações locais adequarem-se, distanciarem-se ou subverterem o programa lusotropicalista. A cultura automóvel e a cultura musical (definida pela força do pop-rock e do semba) tanto reproduziram a ordem colonial como a destabilizaram. Esta tese explica esses processos, as suas diferenças, e como foram negociados nos diferentes espaços da cidade (de Luanda, mas também fora dela). Por fim, importava demonstrar como estes lazeres se relacionaram com processos sociais mais gerais, como disputas políticas (anti-)imperialistas translocais e transnacionais. A estratégia empregue para alcançar estes objetivos foi amplamente sustentada pelo recurso às memórias orais de pilotos, músicos e dos habitantes da cidade, desde o centro à periferia.

A transformação do meio ambiente ocorre de forma tão intensa, que a nossa linguagem e estruturas conceptuais apresentam um difícil processo de adaptação em entender cada aspecto de cada vez. Os impactos do desenvolvimento geral, do crescimento populacional e do aquecimento global, acompanhados pelas esperadas mudanças na biodiversidade, são os três principais aspectos nos quais questões específicas relativas à saúde mental evoluem. A incompatibilidade entre a nossa experiência ecológica e a nossa capacidade de conceptualizar e compreender um novo paradigma é justificada por uma onda de completa agonia, angústia e tristeza. A parte integrante da identidade social e cultural de muitas comunidades indígenas reside numa estrutura que explora a maneira como os elementos de mundos interagem uns com os outros, com o propósito de formar um todo complexo que actua como um sistema. Esta dissertação acompanha a dor existencial causada pelas mudanças no meio ambiente, especificamente na comunidade Sámi, na região da Sápmi, no norte da Noruega. O tema em questão gira em torno de uma montanha-russa emocional da percepção da identidade do indivíduo e da ruptura da unidade natural. A resposta psicológica à perda causada pela destruição ambiental antropogénica ou pela alteração climática na comunidade indígena Sámi constrói os fundamentos teóricos do luto ecológico e descreve de que maneira essa perda ecológica é prevista num ambiente natural. O sofrimento social no contexto ambiental rompe a presumível relação ambivalente entre o ser humano e a natureza, ao mesmo tempo que liga a fractura dinâmica na teia entre instabilidade social, a mutabilidade cultural, os problemas psíquicos e a destruição de espaço.