Repositório RCAAP

De entre os diversos tipos de cancros de pele, o melanoma maligno surge como a principal causa de morte. Fisiopatologicamente é caracterizado por uma multiplicação descontrolada de melanócitos. Actualmente, os fármacos disponíveis para o tratamento do melanoma apresentam um elevado número de efeitos secundários como consequência da sua falta de especificidade para as células cancerígenas. De forma a promover uma entrega específica destes fármacos no local de acção têm sido realizadas diversas estratégias constituindo a síntese de pró-fármacos uma das abordagens desenvolvidas. Tal como em outros tipos de tumores, também no melanoma se encontram alteradas as diferentes vias bioquímicas. No caso específico do melanoma, observa-se um aumento da enzima tirosinase nos melanócitos afectados. Esta descoberta levou ao desenvolvimento de inúmeras investigações nesta área, assentes num conceito definido como Melanocyte-Directed Enzyme Prodrug Therapy (MDEPT). Esta estratégia aproveita a vantagem da sobre expressão da tirosinase em células de melanoma utilizando assim esta enzima como um alvo para a activação dos pro-fármacos. Hoje em dia, os agentes quimioterapêuticos utilizados no tratamento do melanoma contam com a utilização de diferentes agentes alquilantes como a dacarbazina. Este fármaco tem na sua estrutura uma função triazeno. Tendo como modelo o grupo triazeno e o aumento dos níveis de tirosinase nas células malignas, um grande número de pró-fármacos de triazenos tem vindo a ser desenvolvidos. Neste trabalho procedemos à síntese de um pró-fármaco de triazeno através da junção de um monometiltriazeno com um substrato da tirosinase, análogo da tirosina, o ácido 5-(4-hidroxifenil)pentanóico. A aplicabilidade deste pró-fármaco enquanto candidato para estratégias MDEPT constituiu o principal objectivo deste trabalho de investigação. Foram ainda desenvolvidas diferentes formulações lipossomais como sistemas de transporte do referido triazeno permitindo deste modo uma maior solubilização deste, sem necessidade de recorrer a solventes orgânicos, promovendo ainda um direccionamento específico do fármaco para seu local de acção particularmente quando administrado in vivo. As formulações foram caracterizadas quanto às suas propriedades físico-químicas e a sua estabilidade em plasma foi determinada e comparada com o pró-fármaco na forma livre. Observou-se um aumento da estabilidade do pró-fármaco após a sua incorporação em lipossomas sendo este valor dependente da composição lipídica. Finalmente, uma das formulações foi utilizada para a realização de estudos in vitro em células humanas de melanoma de forma a avaliar a sua citotoxicidade e comparar este parâmetro na forma livre e na forma lipossomal.

As populações estão expostas a agentes químicos, nomeadamente os biocidas, pelo que são indispensáveis medidas legislativas que avaliem o risco e constituam uma proteção da saúde humana, animal e do ambiente. Nesse seguimento, foi publicada a Diretiva 98/8/CE que regulamenta a colocação no mercado de produtos biocidas. Com este diploma é criada uma lista positiva de substâncias ativas que podem ser utilizadas em produtos biocidas. Assim, torna-se essencial avaliar o risco das substâncias ativas biocidas, dividindo-as em existentes, cuja comercialização é anterior a 14 de maio de 2000, e novas, em que a avaliação é realizada antes da sua colocação no mercado. Neste âmbito, foi desenvolvido um programa de avaliação do risco de substâncias ativas existentes, onde se enquadra a avaliação do risco ambiental. Esta avaliação supõe 4 etapas: identificação dos perigos, avaliação da exposição, avaliação dos efeitos e caraterização do risco. Estes temas são abordados no presente trabalho, tomando como caso do estudo a deltametrina com utilização como inseticida, sendo substância ativa biocida existente, que foi incluída, em 2011, na lista positiva da Diretiva (Anexo I).

Atualmente, o cancro tornou-se uma doença frequente e uma das principais causas de mortalidade em todo o mundo. Existem várias evidências que o cancro é uma doença de células estaminais. Compreender as propriedades e características das células estaminais tumorais (CETs) é crucial para a investigação na área da oncologia, nomeadamente no isolamento e identificação das CETs, no diagnóstico e na terapêutica do cancro. Os tratamentos anti-cancerígenos convencionais têm muitas vezes efeitos incompletos e temporários, diminuindo apenas o tamanho do tumor e este tende a recidivar devido, maioritariamente, aos múltiplos mecanismos de resistência existentes nas CETs. As CETs também necessitam de um microambiente particular para controlar o seu estado de auto-renovação e indiferenciação. Deste modo, as hipóteses terapêuticas que se focam em atingir as CETs e o seu nicho oferecem uma estratégia promissora no tratamento do cancro. O presente trabalho introduz a informação básica existente sobre as CETs, nomeadamente, a sua definição, origem e as principais características, incluindo a importância do nicho; descreve vários orgãos onde foi demonstrada a existência destas células; compara as diferentes técnicas utilizadas para isolar e identificar as CETs entre a população tumoral total; analisa os múltiplos mecanismos de resistência inerentes às CETs e enumera os principais alvos moleculares e de sinalização com potencial para ser utilizados no desenvolvimento futuro de terapêuticas anti-CETs. Desta forma, é dada uma visão geral do conhecimento atual acerca destas células e os potenciais agentes terapêuticos que estão atualmente em investigação.

Os antiagregantes plaquetários tornaram-se numa importante ferramenta para prevenir eventos cardiovasculares. Sendo o ácido acetilsalicílico o mais usado e mais estudado, diversas são as suas indicações: desde a prevenção e tratamento do enfarte do miocárdio com ou sem elevação do segmento ST, ao tratamento da angina instável ou dos doentes habitualmente submetidos a cateterismo. Hoje em dia, são diversas as associações de antiagregantes com o ácido acetilsalicílico, consoante a indicação clínica, podendo estas utilizar fármacos como o prasugrel, o ticagrelor, o clopidogrel ou o dipiridamol. Foi mostrado o benefício da combinação do ácido acetilsalicílico com o clopidogrel nos doentes de alto risco com angina instável ou que sofreram enfarte do miocárdio com ou sem elevação do segmento ST. O prasugrel, por seu lado, mostrou superioridade em comparação ao clopidogrel, em combinação com o ácido acetilsalicílico em doentes com síndrome coronária aguda que foram submetidos a intervenção coronária percutânea. Nos doentes que sofreram um acidente vascular isquémico ou acidente isquémico transitório, a evidência sugere o uso da combinação de clopidogrel ou dipiridamol com ácido acetilsalicílico. Classicamente, a prevenção do acidente vascular cerebral e do embolismo sistémico na fibrilação auricular, fazia-se com varfarina. Surgiram, no entanto, novos anticoagulantes orais como o dabigatrano, o rivaroxabano e o apixabano que são escolhidos atendendo aos fatores de risco e patologias concomitantes do doente. No que toca ao tromboembolismo venoso, diversas medidas mecânicas ou farmacológicas podem ser utilizadas, com vista a reduzir o risco em situações como a doença neoplásica, o acidente vascular cerebral, em cirurgias, traumas ou mesmo durante a gravidez. Entre os fármacos utilizados, encontram-se a heparina e seus análogos, o dabigatrano ou o rivaroxabano.

Durante a última década, o sector farmacêutico foi sujeito a diversas alterações legislativas e governamentais que resultaram numa instabilidade acentuada no circuito do medicamento. Assim, num clima de austeridade económica e incerteza política, este trabalho surge com a finalidade de avaliar as diversas medidas com impacto directo na política do medicamento, a actual situação económica e financeira do sector e as possíveis alterações de paradigma da remuneração das farmácias, com base em exemplos internacionais implementados. A nível económico, conclui-se que o sector das farmácias se encontra em graves dificuldades, verificando-se uma rendibilidade negativa das mesmas, sendo que, as receitas não são suficientes para cobrir os seus custos fixos de funcionamento. Inevitavelmente, a revisão do sistema de remuneração das farmácias é essencial com o intuito de dissociar a remuneração do preço dos medicamentos. Assim, considerando os vários exemplos internacionais, o futuro da remuneração deverá ser direccionado para o utente, através de diversos serviços farmacêuticos cujos resultados clínicos promovam a custo-efectividade da terapêutica, impulsionando os ganhos em saúde e económicos. Naturalmente, a alteração do paradigma da remuneração encontra-se intimamente ligada à valorização do papel do farmacêutico e dos seus conhecimentos na área do medicamento, com a respectiva integração no Serviço Nacional de Saúde.

As porfirias são um grupo de doenças resultantes de uma alteração da via de biossíntese do heme, que se caracterizam maioritariamente por sintomas agudos neuroviscerais e/ou lesões na pele. O heme é uma molécula essencial na actividade de muitas proteínas devido à capacidade de complexação do ferro. Na hemoglobina é fundamental para o transporte de oxigénio e nos citocromos C e P450 participa respectivamente nas reacções de produção de energia e destoxificação. A biossíntese do heme ocorre na mitocôndria e no citoplasma, envolvendo oito enzimas distintas. A inibição de uma destas enzimas pode resultar numa acumulação anormal do seu substrato, formando-se subprodutos oxidados, como as porfirinas. O aumento de uma ou mais porfirinas acima do valor de referência pode ser provocado por diferentes condições patológicas hereditárias (porfirias) ou por factores ambientais, como alguns metais pesados (chumbo, arsénio e mercúrio). Vários estudos de exposição ocupacional de indivíduos a estes metais concluíram que estes têm uma acção porfirinogénica. Deste modo, a determinação de biomarcadores de exposição e efeito poderá ser útil para antecipar manifestações clínicas patológicas de indivíduos expostos.

1. Introdução: Actualmente muitas formas farmacêuticas para adulto são usadas para obtenção de doses pediátricas. Por esse motivo têm sido debatidas estratégias relativas às formas farmacêuticas apropriadas à idade, dispositivos de administração, palatabilidade, excipientes e preparações extemporâneas, sendo estes os pontos abordados. 2. Método: Os artigos foram obtidos usando principalmente as expressões: Paediatric pharmaceutical formulations; Children pharmaceutical formulations; Children Medicines. 3. Desenvolvimento: Em pediatria, a selecção dos excipientes deve considerar a funcionalidade, segurança e tipo de forma farmacêutica. Conservantes, adoçantes, solventes e corantes possuem potencial toxicológico. No que respeita à forma farmacêutica, a sua selecção representa um grande desafio, tendo a OMS referido que as formas farmacêuticas orais flexíveis são recomendadas. Relativamente à boa palatabilidade das formas farmacêuticas orais, esta pode ser alcançada através do revestimento, modificações químicas e complexação. O spray-drying tem sido referido como alternativa viável para mascarar o sabor desagradável. Abordando os dispositivos de administração, as suas características são importantes, uma vez que a tensão superficial do medicamento e a visibilidade das escalas de medição afectam a medição de doses. Existem novos dispositivos que permitem administrar quantidades pré-definidas do medicamento. 4. Conclusão: A formulação de formas farmacêuticas pediátricas requer considerações relativas à via de administração, palatabiliade, tecnologia de formulação e excipientes. A percentagem destes últimos deve ser mínima, permitindo a obtenção de medicamentos estáveis e com uniformidade de dose. Formas farmacêuticas orais flexíveis e uma boa palatabilidade são desejáveis para a adesão, segurança e eficácia do tratamento.

Esta monografia tem como principal objetivo a revisão dos métodos de diagnóstico e tratamentos usados na disfunção eréctil (DE), tal como a abordagem de assuntos relacionados com estes que ajudem à sua melhor compreensão. A DE é a incapacidade persistente de obter e/ou manter uma ereção suficiente para a realização de uma relação sexual satisfatória. Esta apresenta diferentes métodos de diagnóstico que permitem a identificação da origem da DE, tal como terapêuticas que podem ser farmacológicas ou não farmacológicas e se subdividem em várias linhas. Para além destas, existe em estudo várias alternativas terapêuticas que se espera que sejam mais específicas e efetivas para a DE. Uma das conclusões que se tira deste trabalho é que se devia investir mais na prevenção e na informação da população em geral para a DE.

Os diferentes segmentos que podem ocupar a periferia direita da sílaba em português parecem apresentar funcionamentos divergentes, devido à relação que podem ter quer com o núcleo homossilábico, quer com o ataque da sílaba seguinte. O objectivo desta dissertação centra-se na análise de diferentes propriedades fonéticas e fonológicas dos segmentos que podem ocupar o limite direito da sílaba, na variedade standard do português europeu, e num dialecto ocidental do galego. Com este fim, foram realizadas gravações de falantes nativos das duas variedades; analisaram-se acusticamente as propriedades dos segmentos referidos, contrastando-as com as análises fonológicas propostas na literatura. Em termos teóricos, realizou-se uma revisão bibliográfica de anteriores trabalhos sobre fonética e fonologia que lidassem com as sequências objecto de estudo nas diferentes variedades do português, em particular, e noutras línguas, em geral. Com base nos dados fonéticos obtidos, realizou-se uma análise fonológica para cada um dos sistemas com base no modelo da Teoria da Optimidade, observando as semelhanças e divergências entre eles. A análise proposta no presente trabalho explica, através de restrições universais, (i) a preservação dos segmentos róticos na rima; (ii) as diferentes realizações de /s/ em coda nos dois sistemas; (iii) as diferentes produções dos segmentos laterais e (iv) a velarização e projecção no núcleo do próprio /l/ e dos segmentos nasais implosivos como degraus intermédios no processo geral de nuclearização; este, mais avançado no padrão português, produz-se devido à maior importância das restrições de alinhamento na gramática desta variedade do que no sistema galego.

In this article we propose a hands-on experimental activity about predator–prey interactions that can be performed both in a research laboratory and in the classroom. The activity, which engages students in a real scientific experiment, can be explored not only to improve students’ understanding about the diversity of anti-predator behaviours but also to promote their understanding about the various stages of experimental scientific procedures, such as the definition of a research problem, the statement of testable hypotheses, designing the experiments and drawing conclusions based on the evidence.

A infertilidade é, de uma forma geral, a incapacidade de um casal conceber após 12 meses de relações sexuais. Mundialmente a infertilidade tem aumentado, atingindo 10-15% dos casais e 9-10% a nível nacional. As causas para esta doença são múltiplas, nomeadamente, idade, estilos de vida, distúrbios ovulatórios, endometriose, anormalidades na TF e no útero, causas genéticas, imunológicas e inexplicáveis. Os distúrbios ovulatórios são os que possuem maior incidência, estando divididos pela OMS em 4 classes: 1, 2 (com maior percentagem), 3 e hiperprolatinémia. Para detetar a causa e a terapia mais indicada, realiza-se uma avaliação histórica e física. Para os distúrbios ovulatórios, consoante a sua classe, tem uma terapia específica, para além da mudança do estilo de vida. As várias opções terapêuticas incluem: anti-estrogénios, IA’s, sensibilizadores de insulina, glicocorticóides, gonadotrofinas exógenas, hCG, GnRH pulsátil, DOL, agonista da dopamina, IIU e TRA. Os maiores riscos associados a estas terapêuticas são a GM e SHO. Tem-se realizado vários estudos, a fim de perceber melhor o mecanismo e sugerir novas estratégias terapêuticas, como por exemplo, o uso da combinação BMP-6/gonadotrofinas, para ultrapassar a infertilidade associada ao envelhecimento, e a administração de CNP, como alternativa para a indução de ovulação. Em Portugal, ainda não existe legislação para a PMA. Contudo, para além da medicina seguir padrões de ética médica, existe o CNPMA que controla a atividade de PMA. O Farmacêutico tem um papel ativo na infertilidade feminina, aconselhando, alertando, tranquilizando e, se necessário, o encaminhamento para o médico.

A doença celíaca é uma forma de enteropatia que afeta o intestino delgado em crianças e adultos geneticamente predispostos, precipitada pela ingestão de alimentos contendo glúten. Os cereais que contêm esta proteína são o trigo, a cevada e o centeio. A sua prevalência aumenta com a idade e atualmente afeta cerca de 1% da população mundial, tendo registado um aumento significativo nos últimos anos. Assim é importante um diagnóstico conclusivo e o menos invasivo possível para a detecção precoce desta patologia e uma correta intervenção terapêutica. Visto que o único tratamento disponível para a Doença Celíaca é a exclusão total do glúten da dieta, e que por vezes é difícil cumprir estas exigências por falta de determinação dos doentes ou por contaminação de diversos alimentos pelo glúten, o objectivo desta monografia é proceder à revisão da fisiopatologia da doença e das formas de diagnóstico bem como avaliar a existência de alternativas terapêuticas. Os métodos utilizados foram a pesquisa bibliográfica em bases de dados científicas e em associações internacionais desta área, de acordo com a sua relevância, evidência e com a atualidade das informações. O IgA-tTG e o IgA-EMA são os testes serológicos mais sensíveis e específicos disponíveis para a identificação dos indivíduos que necessitam de uma biópsia intestinal para diagnóstico de DC, sendo atualmente aceite a sua utilização exclusiva perante determinadas condições. Atualmente encontram-se várias alternativas terapêuticas em fases avançadas de ensaios clínicos que poderão vir a ser promissoras num futuro próximo, nomeadamente a utilização de probióticos, enzimas e Larazotida.

As nanopartículas lipídicas (LNP) atraíram a atenção de vários grupos de pesquisa durante os últimos anos devido à sua excelente tolerabilidade e segurança bem como pelas vantagens que apresentam relativamente aos lipossomas e nanopartículas poliméricas. O presente trabalho faz uma revisão dos métodos de produção de LNP, categorizando-os em termos da sua transponibilidade de escala a nível industrial. É de destacar o processo de homogeneização por alta pressão (HPH) uma vez que já se encontra implementado na indústria, evita o uso de solventes orgânicos e é relativamente rápido. Os métodos de que recorrem ao uso de fluídos supercríticos e o método de contactor de membrana apresentam-se também como alternativas promissoras para a produção de LNP. Infelizmente, até ao momento não foram comercializados quaisquer fármacos com LNP, mas devido às vantagens já documentadas a introdução no mercado deverá acontecer num futuro próximo. O método de HPH será provavelmente aquele pelo qual os primeiros fármacos com LNP serão obtidos.

A importância da demografia para o funcionamento das sociedades radica na necessidade de se conhecerem (e, se possível, projetarem) os recursos humanos – e as suas características –, que estão disponíveis para suportar e renovar não só o sistema económico, mas também os sistemas social e cultural. A isto deve adicionar-se ainda a relevância do sistema populacional per se, isto é, a existência de um quadro demográfico equilibrado que aponta para processos de estabilidade ou crescimento sustentado, que não se traduzam em envelhecimento brusco, disparidades na distribuição por sexo ou desajustes graves entre número de habitantes e recursos disponíveis, capazes de colocar em causa a qualidade de vida. Neste texto, que toma como referência a ideia de sustentabilidade populacional, propomos uma leitura das tendências da demografia portuguesa, como base para uma reflexão acerca dos seus impactos na sociedade e das respostas que esta pode dar.

Purpose: We sought to investigate clinical outcomes of relapsed medulloblastoma and to compare molecular features between patient-matched diagnostic and relapsed tumors. Methods: Children and infants enrolled on either SJMB03 (NCT00085202) or SJYC07 (NCT00602667) trials who experienced medulloblastoma relapse were analyzed for clinical outcomes, including anatomic and temporal patterns of relapse and postrelapse survival. A largely independent, paired molecular cohort was analyzed by DNA methylation array and next-generation sequencing. Results: A total of 72 of 329 (22%) SJMB03 and 52 of 79 (66%) SJYC07 patients experienced relapse with significant representation of Group 3 and wingless tumors. Although most patients exhibited some distal disease (79%), 38% of patients with sonic hedgehog tumors experienced isolated local relapse. Time to relapse and postrelapse survival varied by molecular subgroup with longer latencies for patients with Group 4 tumors. Postrelapse radiation therapy among previously nonirradiated SJYC07 patients was associated with long-term survival. Reirradiation was only temporizing for SJMB03 patients. Among 127 patients with patient-matched tumor pairs, 9 (7%) experienced subsequent nonmedulloblastoma CNS malignancies. Subgroup (96%) and subtype (80%) stabilities were largely maintained among the remainder. Rare subgroup divergence was observed from Group 4 to Group 3 tumors, which is coincident with genetic alterations involving MYC, MYCN, and FBXW7. Subgroup-specific patterns of alteration were identified for driver genes and chromosome arms. Conclusion: Clinical behavior of relapsed medulloblastoma must be contextualized in terms of up-front therapies and molecular classifications. Group 4 tumors exhibit slower biological progression. Utility of radiation at relapse is dependent on patient age and prior treatments. Degree and patterns of molecular conservation at relapse vary by subgroup. Relapse tissue enables verification of molecular targets and identification of occult secondary malignancies.

Objectives: The number of bacterial pathogens resistant to the currently available antibiotics has dramatically increased, with antimicrobial peptides (AMPs) being among the most promising potential new drugs. In this study, the applicability and mechanisms of action of Pa-MAP 2 and Pa-MAP 1.9, two AMPs synthetically designed based on a natural AMP template, were evaluated. Methods: Pa-MAP 2 and Pa-MAP 1.9 were tested against a clinically isolated multidrug-resistant (MDR) Escherichia coli strain. Biophysical approaches were used to evaluate the preference of both peptides for specific lipid membranes, and bacterial surface changes imaged by atomic force microscopy (AFM). The efficacy of both peptides was assessed both in vitro and in vivo. Results: Experimental results showed that both peptides have antimicrobial activity against the E. coli MDR strain. Zeta potential and surface plasmon resonance assays showed that they interact extensively with negatively charged membranes, changing from a random coil structure, when free in solution, to an a-helical structure after membrane interaction. The antibacterial efficacy was evaluated in vitro, by several techniques, and in vivo, using a wound infection model, showing a concentration-dependent antibacterial effect. Different membrane properties were evaluated to understand the mechanism underlying peptide action, showing that both promote destabilization of the bacterial surface, as imaged by AFM, and change properties such as membrane surface and dipole potential. Conclusions: Despite their similarity, data indicate that the mechanisms of action of the peptides are different, with Pa-MAP 1.9 being more effective than Pa-MAP 2. These results highlight their potential use as antimicrobial agents against MDR bacteria.

Introdução: A paragem cardiorrepiratória (PCR) é um motivo comum de internamento prolongado em Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs) em todo o mundo. Dentro dos indivíduos que sobrevivem à admissão hospitalar, o prognóstico está sobretudo relacionado com a gravidade da lesão cerebral anóxica. É importante reconhecer desde cedo quais os doentes sem capacidade de recuperação neurológica, não só para a tomada de decisões terapêuticas, mas também para a comunicação de informações fidedignas aos familiares. Desde há muitos anos, vários preditores, clínicos e extraídos de métodos complementares de diagnóstico, têm sido utilizados para prever o prognóstico nestes doentes. Especificamente, o eletroencefalograma (EEG) tem sido um dos métodos complementares de diagnóstico mais frequentemente utilizado para auxiliar na avaliação neurológica dos doentes pós-PCR, provavelmente pelo baixo custo associado e por estar acessível na maioria dos hospitais. No entanto, tem havido alguma controvérsia sobre que características do EEG devem ser usadas para identificar com segurança um mau prognóstico neurológico devido à inconsistência nas definições de certos padrões, ao uso de protocolos de controlo de temperatura e ao uso de fármacos sedativos que alteram a atividade cerebral durante o registo do EEG. Recentemente foram propostos padrões de EEG preditores de mau prognóstico neurológico, classificados como “Altamente Malignos”. Objetivos: O objetivo primário desta tese foi avaliar se os padrões de EEG considerados “Altamente Malignos” se associam a um mau prognóstico neurológico, numa coorte de doentes diferente da previamente publicada na literatura. Os objetivos secundários foram avaliar qual o valor prognóstico de outros padrões de EEG, nomeadamente os considerados “Malignos” e “Benignos”. Numa análise Post Hoc pretendeu-se, ainda, avaliar se os padrões de EEG considerados “Altamente Malignos” são preditores de morte, após ajuste para variáveis de confundimento e, ainda, se a presença de duas características malignas se associa a um mau prognóstico neurológico. Métodos: Retrospetivamente, foram analisados os EEGs dos indivíduos que sofreram PCR entre janeiro de 2014 e julho de 2018, em dois hospitais universitários de Lisboa: Hospital de São José e Hospital de Santa Maria. Os EEGs foram classificados, individualmente, por três Neurologistas e Neurofisiologistas experientes segundo a mais recente terminologia de classificação de EEG nos Cuidados Intensivos da Sociedade Americana de Neurofisiologia Clínica (ACNS). Esta classificação tem em conta a atividade de base, a presença de padrões rítmicos ou periódicos e a reatividade a estímulos sonoros e nociceptivos. Apenas os EEGs realizados 48 a 100 horas pós-PCR foram incluídos na análise, uma vez que o valor prognóstico dos padrões de EEG é dependente do tempo desde a PCR até ao registo neurofisiológico. Depois de revistos e classificados, os EEGs foram divididos em três grupos segundo as suas características: um grupo “Altamente Maligno” (atividade de base suprimida, descargas periódicas contínuas numa base suprimida ou padrão de surto-supressão), um grupo “Maligno” (padrões rítmicos ou periódicos abundantes, ausência de reatividade a estímulos sonoro e nociceptivo ou reativo apenas em SIRPIDS, atividade de base de baixa voltagem, gradiente anterior-posterior reverso, presença de pelo menos uma crise eletrográfica e atividade de base descontínua) e um grupo “Benigno” (ausência de características altamente malignas e malignas). O prognóstico foi avaliado por um observador independente 6 meses após a PCR e classificado usando a Cerebral Performance Categories Scale (CPC). Foram avaliados dois grupos de resultado, um primário e numa análise Post Hoc, um secundário. O resultado primário foi a função neurológica avaliada pela CPC (CPC1-5) e o resultado secundário, a morte (CPC5). No resultado primário, valores de CPC1-2 foram classificados como boa recuperação neurológica (indivíduos com completa recuperação ou indivíduos com incapacidade moderada, independentes nas atividades de vida diária, com ou sem sintomas associados) e valores de CPC3-5 foram considerados um mau prognóstico neurológico (indivíduos com incapacidade grave, conscientes, mas completamente dependentes nas atividades de vida diária, em coma ou que morreram). Foi determinada a existência de uma associação entre os padrões de EEG propostos (“Altamente Maligno”, “Maligno” e “Benigno”) com o resultado primário e, posteriormente, calculada a associação dos padrões “Altamente Malignos” com o resultado secundário. Foram também calculados valores de sensibilidade e de especificidade. Avaliou-se ainda se a presença de duas características malignas se associava a um mau prognóstico neurológico. Com vista à elaboração de um modelo preditor mais robusto de morte, foi construído um modelo de regressão logística multivariada, controlando a presença de um padrão de EEG “Altamente Maligno”, para a idade, incapacidade prévia e realização de protocolo de controlo de temperatura. Foram avaliadas as características do modelo de predição. Resultados: Foram incluídos 106 doentes para análise com uma idade média de 62 (±13.9) anos, 76 (71.6%) do sexo masculino. Na avaliação 6 meses pós-PCR, 79 (74.5%) doentes apresentaram um mau prognóstico neurológico e 70 (66.1%) tinham morrido. Os padrões de EEG considerados “Altamente Malignos” estiveram presentes em 37 (34.9%) doentes e todos estes apresentaram um mau prognóstico neurológico, [especificidade 100% (IC95% 87.2%-100%) e sensibilidade 46.8% (IC95% 35.5%-58.40%)]. Dos doentes com padrões “Altamente Malignos”, 32 (86.5%) morreram, encontrando-se uma associação entre estes padrões e morte (p= 0.001), com valores calculados de sensibilidade e especificidade na análise bivariada de 45.7% (IC 95% 33.7%-58.1%) e 86.1% (IC 95% 70.5%-95.3%), respetivamente. Após ajustamento para variáveis de confundimento, os valores de sensibilidade e especificidade do modelo de regressão logística foram de 8.3% (IC95% 1.8%-22.5%) e 97.0% (IC95% 90.1%-99.7%), respetivamente. Para além disso, a capacidade discriminativa do modelo medida pela área abaixo da curva ROC foi pobre 0.659 (IC95% 0.554%-0.765%). Na nossa análise, os padrões de EEG “Malignos” estiveram presentes em 39 (36.8%) doentes. Destes, 29 (74.4%) apresentaram um mau prognóstico neurológico, não sendo esta associação significativa (p=0.976). Também não se encontrou associação entre a presença de duas características malignas e um mau prognóstico neurológico (p=0.125). Quanto aos padrões de EEG “Benignos”, estes estiveram presentes em 30 (28.3%) doentes e 17 (56.7%) apresentaram uma boa recuperação neurológica. Foi encontrada associação entre estes padrões e uma boa recuperação neurológica (p<0.0001), com valores calculados de sensibilidade e especificidade de 63.0% (IC95%42.4%-80.6%) e 83.5% (IC95%73.5%-90.9%), respetivamente. Discussão/Conclusão: Na nossa serie, todos os doentes que 48 a 100 horas pós-PCR apresentaram um padrão de EEG “Altamente Maligno” tiveram um mau prognóstico neurológico. Para além disso, estas características neurofisiológicas foram preditores independentes de morte pós-PCR. Ademais, os padrões de EEG “Malignos” não se associaram a mau prognóstico neurológico e os padrões de EEG “Benignos” estiveram associados a uma boa recuperação neurológica 6 meses após PCR. De uma forma global, o EEG, isoladamente, mostrou-se específico, mas pouco sensível na prognosticação pós-PCR. Nos pontos fortes deste estudo incluem-se o envolvimento de dois hospitais centrais e universitários proporcionando uma discussão interpares e multidisciplinar profícua e permitindo um aumento do tamanho amostra, com influência na credibilidade dos nossos resultados. Por outro lado, o uso de terminologia recente e estandardizada na interpretação do EEG e a realização do registo do EEG numa janela de tempo específica, permitiu a comparação dos resultados com os escassos estudos previamente publicados. Algumas limitações a este estudo são também reconhecidas. Estas surgem principalmente da sua natureza retrospetiva e da não inclusão de outros biomarcadores na análise de prognóstico. Em suma, este estudo acrescenta valor ao EEG como método complementar na predição do prognóstico pós-paragem cardiorrespiratória, aumentando a evidência científica para a prática clínica corrente de requisitar um EEG nestas circunstâncias. No futuro, seria muito útil replicar este estudo de uma forma prospetiva, incluindo outros preditores clínicos, neurofisiológicos e laboratoriais e envolvendo outras Unidades de Cuidados Intensivos.

Gastric cancer (GC) patients display increased regulatory T cell (Tregs) numbers in peripheral blood and among tumor-infiltrating lymphocytes. Nevertheless, the role of Tregs in GC progression remains controversial. Here, we sought to explore the impact of Tregs in GCs with distinct histology, and whether Tregs can directly influence tumor cell behavior and GC development. We performed a comprehensive immunophenotyping of 82 human GC cases, through an integrated analysis of multispectral immunofluorescence detection of T cells markers and patient clinicopathological data. Moreover, we developed 3D in vitro co-cultures with Tregs and tumor cells that were followed by high-throughput and light-sheet imaging, and their biological features studied with conventional/imaging flow cytometry and Western blotting. We showed that Tregs located at the tumor nest were frequent in intestinal-type GCs but did not associate with increased levels of effector T cells. Our in vitro results suggested that Tregs preferentially infiltrated intestinal-type GC spheroids, induced the expression of IL2Rα and activation of MAPK signaling pathway in tumor cells, and promoted spheroid growth. Accumulation of Tregs in intestinal-type GCs was increased at early stages of the stomach wall invasion and in the absence of vascular and perineural invasion. In this study, we proposed a non-immunosuppressive mechanism through which Tregs might directly modulate GC cells and thereby promote tumor growth. Our findings hold insightful implications for therapeutic strategies targeting intestinal-type GCs and other tumors with similar immune context.

Este livro tem por objetivo documentar e divulgar a história dos Redondos e da Quinta das Laranjeiras, territórios inseridos na margem sul da Área Metropolitana de Lisboa, mais propriamente no concelho do Seixal que, como tantos outros na sua vizinhança, surgiram de forma “clandestina” e foram posteriormente alvo de reconversão urbanística. Porque não se trata de casos únicos e isolados, a sua leitura e interpretação proporcionam um conjunto de elementos extremamente valiosos e elucidativos acerca dos processos de reconversão de bairros clandestinos nas periferias metropolitanas, acrescentando mais alguns elementos às análises técnicas e académicas que se têm vindo a fazer ao longo das últimas décadas

The dialog between tradition and inovation has been widly studied, thought and target of a growing interest. This interest arises from consumer observation and of a society tendency to express new approaches to the traditional way. With this concept, a notion of difference and excellence is achieved, preserving authenticity in na increasingly globalized society. From the interest in keeping the roots of traditional culture, associated with new concepts and technologies, emerges the idea of studying solutions that envolve the collaboration of the several elements involve, while you create visibility for this connection. This research seeks to develop a reflection and a critical discourse that spans the study of the origin and the current presence of the craftsman in diferente times. This way, its intended to understand the facts that shaped the current election by the product developed, on a more human and personal scale. Its proposed that the theoretical research supports the understanding of the elements that contribute to the development of a concept, framed in the demands of a society that hopes to achieve a slowdown in rhythm and na appreciation of the detail. The theoretical concepts find their resolution in the design of an equipment that encompasses the concepts of tradition and innovation, allied to an intermediate space. In the proposal, the individual component of each element is inserted - a designer, a craftsman and the public. This link is made respecting the individual contribution of each one, interconnected by the common component. Here, the elements connect for a common goal: the invigoration of the art of craftsmanship. It is investigated how an equipment can serve the population socially and culturally, locating the intention in space. The object is intended to value knowledge and culture in a public way, promoting innovation and the sharing of knowledge, respecting the tradition already known.