Repositório RCAAP

The classical BCR-ABL-negative Myeloproliferative Neoplasms (MPN) are a group of heterogeneous haematological diseases characterized by constitutive JAK-STAT pathway activation. Targeted therapy with Ruxolitinib, a JAK1/2-specific inhibitor, achieves symptomatic improvement but does not eliminate the neoplastic clone. Similar effects are seen with histone deacetylase inhibitors (HDACi), albeit with poorer tolerance. Here, we show that bone marrow (BM) stromal cells (HS-5) protected MPN-derived cell lines (SET-2; HEL and UKE-1) and MPN patient-derived BM cells from the cytotoxic effects of Ruxolitinib and the HDACi Vorinostat. This protective effect was mediated, at least in part, by the secretion of soluble factors from the BM stroma. In addition, it correlated with the activation of signalling pathways important for cellular homeostasis, such as JAK-STAT, PI3K, JNK, MEK-ERK and NF-κB. Importantly, the pharmacological inhibition of JNK and PI3K pathways completely abrogated the BM protective effect on MPN cell lines and MPN patient samples. Our findings shed light on mechanisms of tumour survival and may indicate novel therapeutic approaches for the treatment of MPN.

The emergence of clades within emm89 Streptococcus pyogenes isolates that rapidly became the dominant lineages expressing this emm type was recently reported in the United Kingdom and in a study that included isolates from the United States, Finland, and Iceland (United States/FI/IC). In the United Kingdom, the emerging clade was associated with the absence of the hasABC locus, responsible for the synthesis of the hyaluronic acid capsule. The study from the United States/FI/IC highlighted the strict association of the emerging clade with an nga promoter variant, also found in contemporary emm1 isolates, which results in increased expression of the nga locus. The study from the United Kingdom also examined this region and found that the nga-ifs-slo locus and surrounding sequences of the emerging clade shared 99% DNA identity with that of contemporary emm1 and emm12 strains, but the authors do not offer any information on the nga promoter (1). The acquisition of this region by emm1 isolates is currently considered the major molecular event triggering the success and enhanced virulence of this clone.

To gain new insights about the genetic networks controlling hair cell (HC) development, we previously developed a direct genetic programming strategy to generate an inexhaustible supply of HC-like cells (induced HCs, iHCs) in vitro, starting from mouse embryonic stem cells (ESC). We found that combined activity of three transcription factors, Gfi1, Pou4f3, and Atoh1, can program ESC-derived progenitors towards HC fate with efficiencies of 55%-80%. These iHCs express several HC markers and exhibit polarized structures that are highly reminiscent of the mechanosensitive hair bundles, with many microvilli-like stereocilia. Here, we describe the experimental design, methodology, and data validation for the microarray analysis used to characterize the transcriptome profile of iHCs at different stages of their differentiation. This approach based on FACS sorting and microarray analysis revealed a highly similar iHC transcriptome to that of endogenous HCs in vivo. The data obtained in this study is available in the Gene Expression Omnibus (GEO) database (accession number GSE60352).

A Doença Poliquística Renal Autossómica Dominante (ADPKD do inglês Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease) é uma doença crónica renal hereditária que afeta 1 em 400-1000 recém-nascidos em todo o mundo. É causada por mutações, maioritariamente, nos genes PKD1 (78% dos casos) e PKD2 (15% dos casos) que codificam as proteínas policistina-1 (PC1) e policistina-2 (PC2). Estas encontram-se localizadas em diversas estruturas celulares, porém, especialmente, a PC1 e a PC2 formam um complexo mecanossensorial na membrana dos cílios primários no epitélio renal, atuando respetivamente como um mecanossensor de estímulos extracelulares (como o fluxo de urina) e como um canal não seletivo de Ca2+. Este complexo é essencial para a homeostase do Ca2+ e, consequentemente, para a diferenciação e manutenção do epitélio renal. Adicionalmente, recentemente, também foram descobertos dois novos genes ligados a casos de ADPKD: GANAB e DNAJB11 (3% e 1,2% dos casos, respetivamente)¸ cujas proteínas se pensa estarem associadas à maturação e deslocação de proteínas transmembranares, particularmente a PC1. Na ADPKD, a disrupção destas proteínas leva a uma diminuição nos níveis basais de Ca2+ intracelular, provocando um aumento dos níveis de AMP cíclico (cAMP) e a desregulação de várias outras vias de sinalização, iniciando a cistogénese. Desta forma, desenvolvem-se múltiplos quistos renais cheios de fluído, cujo epitélio apresenta várias características patológicas, incluindo proliferação aumentada, apoptose aumentada, remodelação da matriz extracelular, fenótipo secretor, metabolismo desregulado e polaridade celular aberrante. A formação e inflação contínuas destes quistos, que constitui a principal manifestação clínica desta doença, destrói gradualmente o parênquima renal e, eventualmente, leva à insuficiência renal. A severidade da doença varia consoante o gene afetado, sendo que mutações no gene PKD1 estão associadas um fenótipo mais grave. No entanto, as manifestações da ADPKD não se limitam a este órgão; na verdade, é uma doença sistémica que leva a muitas complicações extrarrenais, como doença poliquística hepática, desenvolvimento de quistos no pâncreas, membrana aracnoide e vesícula seminal, diverticulose e diverticulite do cólon. Mas para além disto, esta doença também está associada a anomalias vasculares, que podem levar a aneurismas intracranianos, disseção e regurgitação da aorta, valvulopatias e hipertensão, que foram o foco deste projeto. Evidências na literatura mostram que a PC2 é expressa nas células endoteliais e musculares lisas vasculares, sugerindo uma importante função desta proteína no sistema cardiovascular. De facto, foi demonstrado que, nas células endoteliais vasculares, a ativação da PC2, pela tensão na parede dos vasos, resulta na dilatação do músculo liso e relaxamento vascular induzido pelo fluxo. Além disso, a PC2 também tem sido implicada na deteção da pressão de volume nas células do músculo liso vascular e na resposta miogénica. No entanto, a contribuição do canal PC2 para as alterações vasculares observadas em pacientes com ADPKD permanece incerta. Tendo em conta que a sequência e função desta policistina no peixe-zebra (Danio rerio) é altamente conservada com o ortólogo humano e dado o potencial deste organismo modelo para estudar a formação e doença da vasculatura, o nosso grupo postulou que a ausência de pkd2 levaria a anomalias vasculares nestes animais. Desta forma, escolhemos usar linhas de peixe-zebra para realizar as nossas observações in vivo da vasculatura embrionária, através de microscopia estereoscópica de fluorescência. Assim sendo, caracterizamos a vasculatura normal destes animais e as anomalias cardiovasculares causadas pela falta de Pkd2, usando algumas ferramentas. Primeiramente, usando um morfolino bloqueador de tradução do mRNA alvo, injetado em embriões (no estádio de uma célula) da linha Tg(fli1:eGFP; gata1a:DsRed)y1;sd2. Esta linha transgénica expressa GFP sob o controlo do promotor do gene fli1, assim como, dsRed sob o controlo do promotor do gene gata1a, e, portanto, marca células endoteliais vasculares e glóbulos vermelhos ao longo da embriogénese, respetivamente. O que nos permitiu discriminar anomalias na vasculatura relacionadas com a falta de Pkd2 até às 48 horas após a fertilização (hfp). E, por outro lado, gerando a linha mutante curly up (cup)tc321 × Tg(fli1:eGFP; gata1a:DsRed)y1;sd2, cruzando indivíduos heterozigóticos da linha mutante curly up (cup)tc321 com indivíduos da linha Tg(fli1:eGFP; gata1a:dsRed)y1;sd2. Os primeiros possuem uma mutação em cup, que codifica o ortólogo do peixe-zebra do gene PKD2 humano, levando a uma proteína truncada não-funcional. Esta linha permitiu-nos observar os embriões às 48, 72 e 96 hpf e, mais uma vez, com a marcação das células endoteliais vasculares e glóbulos vermelhos, para analisar anomalias vasculares. Os nossos resultados evidenciaram que os pkd2-morphants apresentavam várias anomalias cardiovasculares, o que foi consistente com o que era esperado e o que fora reportado em alguns trabalhos de investigação, que incluíam: defeitos in situ cardíacos, edema cardíaco, hemorragias intracranianas e hidrocefalia; que podem estar ligadas à interrupção das vias dependentes de pkd2 nos estágios iniciais de desenvolvimento, nomeadamente de vias responsáveis pela manutenção e função da vasculatura, que envolvem a matriz extracelular, a hipertensão e inflamação. Os defeitos observados no plexo da veia caudal e nos vasos intersegmentares não foram significativamente associados à falta de Pkd2, sugerindo um efeito off-target do morfolino ou possivelmente um ligeiro atraso no desenvolvimento associado ao uso de morfolino. No entanto, nem todos os fenótipos foram encontrados em cup-/- mutants, mesmo aquando da sua observação em estádios de desenvolvimento posteriores. De facto, o edema cardíaco foi o principal defeito cardiovascular detetado nestes animais. As razões por trás da ausência de alguns defeitos vasculares em cup-/- mutants que foram observados em pkd2-morphants, podem ser atribuídas a efeitos off-target do pkd2-augMO em pkd2-morphants ou à significativa contribuição materna de mRNA de pkd2 presente em cup-/- mutants já descrita na literatura, que pode atenuar fenótipos defeituosos. De facto, esta pode ser a principal contribuinte para as nossas observações em cup-/- mutants, visto que, à medida que a contribuição materna de Pkd2 foi progressivamente silenciada, o edema cardíaco foi agravando ao longo do desenvolvimento embrionário. Isto demonstrou a necessidade de uma investigação mais aprofundada dos mecanismos moleculares pelos quais o pkd2 poderá influenciar a vasculatura. De facto, para entender melhor os nossos resultados, será importante realizar no futuro ensaios de imunolocalização em vasos sanguíneos de pkd2-morphants e cup-/- mutants, e respetivos controlos assim como continuar a observar cup-/-mutants até aos 6 dias após a fertilização, momento em que morrem devido a complicações de malformação. Adicionalmente, foram realizadas medições do diâmetro da aorta dorsal em 5 diferentes localizações: 5º, 10º, 15º, 20º e 25º miótomo (unidade muscular do peixe-zebra). As medições do diâmetro da aorta dorsal de 48 hpf em ambos pkd2-morphants e cup-/- mutants mostraram que este vaso apresentava um calibre significativamente reduzido, o que parece ser causado por vasoconstrição. Esta diferença não foi verificada em estádios de desenvolvimento posteriores em cup-/- mutants, o que sugere que a Pkd2 poderá ter um papel mais determinante na vasculatura em estádios iniciais da embriogénese ou que as forças mecânicas que regulam a remodelação vascular após as 48 hpf são suficientes para esta ocorrer e que estes mecanismos podem ser independentes da função da Pkd2. Para além disto, os nossos resultados preliminares mostram claramente que a análise por microscopia confocal pode oferecer uma caracterização mais precisa destas anomalias. Concluindo, o nosso trabalho demonstra que a linha de peixe-zebra que criámos: curly up (cup)tc321 × Tg(fli1:eGFP; gata1a:DsRed)y1;sd2 é um ótimo modelo não só para observar e caracterizar problemas vasculares em vários estádios do desenvolvimento embrionário, mas também para estudar os mecanismos moleculares subjacentes a essas alterações devido à perda de pkd2.

O conceito de fator invariante de uma matriz foi introduzido no séc. XIX por Smith. Segundo o seu teorema, qualquer matriz de números inteiros é equivalente a uma matriz diagonal, cujas entradas principais formam uma cadeia de divisibilidade, chamada forma normal de Smith. Foi depois generalizado para domínios de ideais principais comutativos. Notou-se também que o conceito se aplica a classes de anéis mais gerais. Dados os fatores invariantes de duas matrizes, procurou-se determinar os possíveis fatores invariantes da sua soma e do seu produto. Introduzimos os resultados principais do tema, primeiro apenas em domínios de ideais principais comutativos, depois estendendo para todos os domínios de integridade comutativos onde uma forma normal de Smith existe sempre (denominados domínios de divisores elementares). Posteriormente, observamos que alguns resultados são válidos no caso não comutativo. No caso do produto, observamos o recurso à localização nos primos, assim como o papel das sequências de Littlewood-Richardson. Notamos a semelhança com outros problemas, nomeadamente, os valores próprios da soma de matrizes hermíticas, e os valores singulares da soma e do produto de matrizes. Mostramos como certas propriedades de divisibilidade em anéis comutativos também são válidas em anéis em que todos os ideais esquerdos e ideais direitos são bilaterais (anéis duo), tendo como consequência que alguns teoremas relativos a fatores invariantes são aplicáveis nestes anéis.

Previa-se que, em 2020, existiriam cerca de 26 mil milhões de dispositivos ligados à internet, com veículos a ocupar uma grande percentagem deste número. A Internet de Veículos (IdV) é um conceito que se refere à conexão e cooperação de veículos e dispositivos inteligentes numa rede através da produção, partilha e processamento de dados e que tem como objetivo a melhoria das condições de trânsito, do tempo médio de viagem e do conforto dos utilizadores, ajudando à redução dos níveis de poluição e acidentes. No entanto, a partilha de dados privados, como a localização, tem de ser completamente protegida de modo a salvaguardar os veículos e os seus condutores, visto que esta informação pode ser utilizada por agentes maliciosos, o que pode comprometer a segurança dos veículos e dos seus possíveis passageiros, especialmente com o desenvolvimento de carros com condução autónoma. Blockchain é uma tecnologia relativamente recente (i.e., 2008) que garante confiança entre dispositivos numa rede através do uso de mecanismos de criptografia e protocolos de consenso em ambientes distribuídos e não confiáveis, como as redes IdV. Assim sendo, tem-se feito muita pesquisa sobre como implementar e integrar aplicações e soluções baseadas em Blockchain em redes IdV, visto que a primeira oferece soluções para problemas críticos que existem na segunda, como a falta de segurança e privacidade. Porém, estas implementações têm de ter em conta os recursos limitados dos dispositivos na IdV, já que não são suficientes a nível de poder computacional e energia para suportar sistemas tradicionais de Blockchain, que utilizam protocolos de consenso baseados em Proof-of-Work. Protocolos de consenso deste tipo requerem a resolução de um problema matemático com cálculos extremamente complexos, que consomem bastantes recursos, a um nível energético, destes dispositivos e exigem a existência de capacidades computacionais elevadas, ou os tempos de execução dos algoritmos será tão grande que a eficiência dos mesmos não é suficiente para estes ambientes com trocas constantes de informação. Esta questão é uma das maiores limitações para a implementação de soluções baseadas em plataformas de Blockchain na IdV. Esta Dissertação tem como foco, então, introduzir e explicar uma proposta de solução para o problema referido, através da implementação de duas alternativas leves baseadas em primitivas criptográficas para atingir consenso e garantir confiança entre os nós que participam na rede, com resultados semelhantes a mecanismos tradicionais de Blockchain em termos de segurança e com menos consumo de recursos computacionais e energia. Estas soluções também são denominadas como Communication-Enforcing Schemes (CES) porque requerem que o nó que “assina a mensagem” (i.e., faz hash do bloco) tenha de receber toda a mensagem de quem envia, ou o resultado será incorreto. Esta propriedade impede a existência de um problema proeminente em redes peer-to-peer (P2P), como pode ser o caso das IdV: o free riding, que consiste em nós que utilizam a rede para seu benefício sem participar ativamente na mesma, o que viria a beneficiar os outros peers. O primeiro esquema apresentado, CBC-RSA, divide a mensagem recebida em blocos, faz o hash de cada divisão e une a informação toda novamente. No entanto, para evitar que o tamanho do resultado final seja maior que a mensagem original, aplica-se um protocolo de Cipher-block chaining (CBC) para manter o tamanho do resultado. Para o processo de verificação, o algoritmo realiza o processo no sentido inverso, desencriptando sequencial a mensagem de trás para a frente, com as chaves públicas do nó que criou a assinatura, para poder comparar os valores. Se o bloco tiver sido alterado, depois de ser introduzido na Blockchain, os valores desencriptados serão diferentes do que os que serão obtidos da mensagem atual. O segundo esquema, chamado Two-root RSA, divide a mensagem recebida em blocos, também, e cria um vetor inicial de bytes, preenchido de forma aleatória. Com essa informação, constrói uma equação polinomial de grau igual ao número de divisões da mensagem original. De seguida, o algoritmo tenta encontrar duas raízes desse polinómio e, se não encontrar, cria um vetor inicial novo e repete o processo até encontrar duas raízes válidas. Para fazer a verificação de dados, o algoritmo utiliza o vetor inicial e a mensagem original, cria a equação polonimal e utiliza as duas raízes encontradas para verificar se as mesmas ainda o são (raízes) para a equação criada com mensagem guardada no respetivo bloco. Se o bloco tiver sido alterado de forma maliciosa, o valor resultante será diferente de 0 para as raízes fornecidas, o que será detetado. Estes dois algoritmos foram implementados recorrendo à linguagem de programação Golang, que é a linguagem base das plataformas de Blockchain mais conhecidas, como o Hyperledger e o Ethereum. Foram, posteriormente, introduzidos na plataforma Ethereum¸ pois era a que tinha um protocolo baseado em PoW incorporado de início, ao contrário do Hyperledger, que utiliza uma versão do protocolo RAFT, pelo que seria necessário criar um terceiro protocolo PoW para fazer comparações em termos de consumo e tempos de computação. Para obter os dados, foram realizados testes em dispositivos diferentes, um com menos recursos computacionais (Raspberry Pi com 4GB RAM) e outro, um computador regular (8GB RAM). Estes testes serviram para comparar as diferenças entre os tempos de computação das criações de hashes de um computador regular e de um dispositivo semelhante aos que existem em redes IdV. Para simular um caso real, onde existe interação entre veículos, os dados de troca de mensagens entre veículos foram obtidos através de um simulador de redes veiculares (Veins). Esse registo de troca de mensagens foi, posteriormente, transformado em transações entre os nós da rede Ethereum, que foram aplicadas durante a execução de vários nós, a funcionar na mesma rede, para simular uma situação real de troca de mensagens entre os veículos e introdução de informação na Blockchain, e assim obter-se resultados o mais semelhantes à realidade. A avaliação de desempenho mostra que os mecanismos de consenso apresentados são, aproximadamente, até 12000 vezes mais rápidos a fazer o hashing dos blocos e até 40000 vezes mais rápido a verificar essa hash, que o protocolo utilizado atualmente na plataforma Ethereum, o Ethash. Para encriptar a informação, o CBC-RSA é mais rápido que o Two-root RSA, devido à complexidade dos cálculos matemáticos do segundo, mas, na verificação de integridade, os lugares invertem-se, sendo o Two-root RSA geralmente mais rápido, visto que o processo deste é bastante mais simples que a desencriptação necessária para a verificação de uma assinatura com CBC-RSA. Com os resultados obtidos, é possível concluir que os algoritmos apresentados se mostram, então, como soluções viáveis para o problema de recursos reduzidos presente nos dispositivos da IdV, utilizando menos recursos computacionais e requerendo menos tempo de execução que um método tradicional de consenso baseado em PoW, como é o caso do Ethash, garantido segurança, assegurada matematicamente pelas provas apresentadas no desenho dos algoritmos. O facto de serem desenvolvidos em Golang adiciona uma camada de flexibilidade de implementação e integração noutros sistemas, visto que é uma linguagem recente e utilizada nas maiores plataformas de Blockchain utilizadas para pesquisa científica e desenvolvimento de aplicações, como é o caso do Hyperledger. Futuramente, a generalização dos algoritmos para mais divisões da mensagem inicial é uma das propostas de desenvolvimento, de forma a avaliar, em termos de desempenho e tempo de encriptação e criação de assinaturas, de que modo o aumento do número de divisões poderá afetar a segurança e a eficiência dos protocolos, seja positiva, seja negativamente. Alterações ao modo de mineração de blocos do Ethereum, para algo periódico ou baseado em eventos poderia ser, também, uma mais-valia para a redução no consumo de recursos em dispositivos limitados a este nível.

No âmbito da conclusão do mestrado em Segurança Informática, foi proposto, pela Altice Portugal, o seguinte projeto. Este consistiu na integração dos alertas de segurança referentes às plataformas cloud da Microsoft – Azure e Office 365 – no IBM QRadar, o SIEM (Security Information Management System) do CyberSOC (o Security Operations Center da Altice Portugal). Para este efeito, o primeiro passo foi o estudo das tecnologias a utilizar e os seus registos (logs). Com isto, foi possível definir estratégias diferentes para a implementação da solução. A seguida foi o uso das potencialidades dos sistemas e produtos Azure, com grande ênfase no uso do seu SIEM – o Azure Sentinel – que teve o papel “cérebro” da operação, visto que era o responsável pela configuração e deteção de incidentes dos quais emitia um alerta. Os restantes produtos Azure foram utilizados com o intuito do desenvolvimento de uma pipeline robusta e rápida para o tratamento e encaminhamento dos alertas na ligação Azure – Altice. Pode ser dito que a solução foi implementada com sucesso até certo ponto, visto que permite que os alertas sejam visualizados no IBM QRadar de forma legível e intuitiva; isto aliado à implementação de um encaminhamento rápido, algo essencial neste tipo de soluções de segurança. Em contrário, por uma questão temporal, não foi possível desenvolver a correlação entre os novos alertas e as fontes de dados já configuradas no QRadar, aproveitando mais potencialidades de um SIEM além da visualização dos alertas, sendo que foi um objetivo não alcançado e faz parte do trabalho futuro. Outro ponto importante era a rapidez de todo o processo de encaminhamento. Este trabalho permitiu um maior panorama de monitorização e análise por parte do CyberSOC e a possibilidade de exploração das capacidades da cloud Microsoft e dos seus recursos cloud, de uma forma mais segura.

Análise, solicitada pelo Arquivo Histórico da Biblioteca da Faculdade de Letras da Universidade de Lisboa, de documento manuscrito em pergaminho que serviu de capa a "Sanctiones Apostolicae Extravagantes, et Regvlae Cancellariae Sanctissimi Domini nostri Domini Pij diuina prouidentia Papae Quinti, & quaedam aliae Sanctiones aliorum summorum Pontificum admodum vtiles", livro em latim impresso em Lisboa em 1570 na oficina de António Gonçalves (Res 261). Foi identificado, mediante análise paleográfica e histórica, como fragmento dos inícios do séc. XVI de um processo judicial ocorrido na Bretanha com registos dos finais do s. XV. Sobre o seu conteúdo, circuito e utilização, propõem-se pistas de investigação. O comentário resumido constituiu parte integrante da "Primeira Mostra do Livro Antigo” / Fev. – Mar. 2008, Lisboa, Galeria de exposições da Biblioteca da FLUL, exposição de algumas das obras mais emblemáticas da colecção de incunábulos e impressos raros dos séculos XV-XVI da FLUL. Encontra-se publicado online em http://ww3.fl.ul.pt/biblioteca/biblioteca_digital/docs/res261.pdf O mesmo texto de comentário mas na sua versão integral, mais desenvolvida, anotada e com referências bibliográficas, foi publicado em "Clio. Revista do Centro de História da Universidade de Lisboa", n. série, 18/19 (2008/09), pp. 535-543.

Located between the temperate and arid climate of Europe and North Africa, Iberia is a key location to study the past climatic dynamics, such as the variations in the North Atlantic Oscillation (NAO) which predominantly control the Iberian hydroclimate. This study focuses on the leaf wax n-alkanes signal (distribution and compound-specific isotopic signal) of Lake Peixão sedimentary record, which allowed for the first time a high resolution (decadal-scale) climate reconstruction of the last 2000 years in Serra da Estrela (Portugal). Our data shows that the n-alkane signal is dominated by odd long-chain compounds derived from higher plants of the watershed, with the C31 being the preferentially produced compound in the whole record. This pristine record shows that the variance of n-alkane concentration in the sediments has a remarkable teleconnection between solar variability and NAO. The inferred climate reconstruction based on the n-alkane signal shows a relatively stable lake ecosystem under dry conditions during the Roman Period (0 – 500 AD), where is assumed a predominant positive NAO phase and Grand solar maxima. From Dark Ages until Medieval Climatic Anomaly (500 – 1300 AD) the climate was generally milder and wetter, with the second period being particularly unstable under an inferred nonstationary behavior of the NAO. The Little Ice Age (1350 – 1850 AD) registered a first phase of cold and wet conditions and a second particularly cold (centered at 1700 AD) under a predominant negative NAO phase, Grand solar minima, and a strong influence of the polar front. These conditions abruptly changed at ca. 1880 AD, with the climate turning to the current warm and dry conditions, under stronger seasonality, and indications of anthropogenic footprint and possible lake eutrophication. This work reinforced the sensitive nature of the alpine ecosystems and contributed to the spatial coverage of the Iberian paleoclimate studies.

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The successive versions of the anthropic cosmological principle reintroduced teleology in cosmology, articulating it with two forms of mechanical causality – probabilism and determinism. According to the thematic analysis of science proposed by Gerald Holton, we can say that teleology is the opposing thema (the antithema) of mechanical causality. A return of teleology easily creates suspicions because mechanical causality dominates contemporary science, and teleology is widely considered an obsolete kind of scientific reasoning. Furthermore, in the anthropic cosmological principle, teleology has a deep anthropocentric feature. From the thematic point of view, the teleology of the anthropic cosmological principle is in counter-cycle. However, the cyclical functioning of themata suggests that perhaps teleology is not forever condemned to the past or to a marginal presence in scientific thought.

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A Misericórdia de Lisboa como modelo e proliferação do tipo de instituição com o processo de Expansão portuguesa ultramarina em Marrocos, Ilhas atlânticas, África, Índia, Brasil, e até fora do domínio português. Alterações e adaptações no tempo e no espaço. Organizações sociais de inspiração cristã estreitamente relacionadas com toda a comunidade, mas condicionadas por sensibilidades e comportamentos dos corpos sociais, reconhecimento dos seus membros, contexto regional. Conjugação com formas civis e religiosas, carácter laico e princípios éticos, áreas de actuação, recursos e práticas financeiras, orientações administrativas e escolha de dirigentes, fenómenos que desafiam a sua capacidade assistencial.

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