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Background: Cognitive deficits profoundly impact on the quality of life of patients with schizophrenia. Alterations in brain derived neurotrophic factor (BDNF) signalling, which regulates synaptic function through the activation of full-length tropomyosin-related kinase B receptors (TrkB-FL), are implicated in the aetiology of schizophrenia, as is N-methyl-D-aspartate receptor (NMDA-R) hypofunction. However, whether NMDA-R hypofunction contributes to the disrupted BDNF signalling seen in patients remains unknown. Aims: The purpose of this study was to characterise BDNF signalling and function in a preclinical rodent model relevant to schizophrenia induced by prolonged NMDA-R hypofunction. Methods: Using the subchronic phencyclidine (PCP) model, we performed electrophysiology approaches, molecular characterisation and behavioural analysis. Results: The data showed that prolonged NMDA-R antagonism, induced by subchronic PCP treatment, impairs long-term potentiation (LTP) and the facilitatory effect of BDNF upon LTP in the medial prefrontal cortex (PFC) of adult mice. Additionally, TrkB-FL receptor expression is decreased in the PFC of these animals. By contrast, these changes were not present in the hippocampus of PCP-treated mice. Moreover, BDNF levels were not altered in the hippocampus or PFC of PCP-treated mice. Interestingly, these observations are paralleled by impaired performance in PFC-dependent cognitive tests in mice treated with PCP. Conclusions: Overall, these data suggest that NMDA-R hypofunction induces dysfunctional BDNF signalling in the PFC, but not in the hippocampus, which may contribute to the PFC-dependent cognitive deficits seen in the subchronic PCP model. Additionally, these data suggest that targeting BDNF signalling may be a mechanism to improve PFC-dependent cognitive dysfunction in schizophrenia.

A poluição associada a plásticos marinhos é considerada um dos problemas ambientais mais graves à escala global, sendo hoje um tema de maior relevância na agenda internacional. A caracterização dos plásticos tem sido objeto de diversos estudos, mas a componente de monitorização dos padrões de dispersão é praticamente inexistente na região da Península Ibérica. O objetivo deste estudo foi conjugar técnicas de modelação para um primeiro estudo da concentração/dispersão de plásticos à escala da zona da Margem Continental Portuguesa. Neste contexto, foi utilizado um modelo lagrangiano (LTRANS) sobre resultados de um modelo oceânico (ROMS) para demonstrar quais os locais de acumulação/dispersão das partículas no final dos seus percursos, e se estes são influenciados pelos períodos em análise. Foram simuladas trajetórias de partículas lançadas inicialmente nas zonas do Tejo e do Sado, isto é, os percursos de cada partícula durante seis períodos bimensais ao longo de um ano (1991). Em cada zona foram lançados dois conjuntos de 400 partículas em dois pontos distintos, com intervalos de 30 a 30 minutos. As zonas escolhidas para este estudo tiveram por base zonas de rotas de navios e pontos prováveis de descarga. As trajetórias obtidas foram analisadas com vista a avaliar o seu comportamento, nomeadamente a sua dispersão e pontos de acumulação, bem como a evidência de algum sinal sazonal. As conclusões sugerem que existe algum sinal sazonal, ou seja, no final da primavera e no verão as partículas tendem a ficar mais longe da costa, enquanto que no final do outono e no inverno as partículas tendem a ficar acumuladas perto do ponto de origem. Os resultados apresentados mostram que muitas partículas que partem da zona do Sado podem chegar à costa Vicentina, e possivelmente podem contribuir para as concentrações de microplásticos encontradas nessa região. Por outro lado, estes resultados confirmam que geralmente no inverno/outono existe uma maior concentração de MP e que as partículas ficam acumuladas perto da costa, principalmente no inverno.

Lactic acid bacteria (LAB) have long had a prominent role in human society, where many of its individuals are used to produce various fermented food products and a few others are clinicallyrelevant pathogens. Since the late twenty-first century, many of these bacteria have also demonstrated their potential as biotechnological organisms, thanks to their proven safety for human health. Lactococcus lactis is one of such LAB, with a long history in the production of dairy products and a recently well established role in biotechnology. There, L. lactis strains have been used as microbial cell factories for the production of recombinant protein, as vectors for mucosal vaccination, and more. L. lactis subsp. lactis LMG 19460 is a strain whose genome was recently sequenced and whose lack of intrinsic plasmids makes it an ideal candidate for biotechnological applications. For the better understanding and use of such biotechnological organisms, genome-scale metabolic models, or genome-scale models (GEMs), can be a great tool. However, developing robust GEMs for organisms which have no available experimental data can be a difficult task, since they cannot be validated through comparison with published phenotypes. As such, strategies different from traditional methodologies are necessary. Here, two GEMs were developed, one for the well characterised, reference strain L. lactis subsp. lactis IL1403 and another for L. lactis LMG 19460. The GEM for L. lactis IL1403 accounts for 575 genes, 921 reactions and 639 metabolites. It was reconstructed through comparative genomic approaches, where metabolic functions in strain IL1403 were inferred from high-quality published GEMs. The assembled model was then refined and validated through comparison with the comprehensive published data available for the organism. The model demonstrates good capabilities in predicting experimentally determined phenotypes of strain IL1403. Using this validated and working model, a GEM was then developed for the lesser-known strain LMG 19460. The metabolic model for L. lactis LMG 19460 accounts for 570 genes, 916 reactions and 638 metabolites. It is a functional model, capable of performing in silico predictions using data available for other L. lactis strains. However, it still requires true validation through comparison with experimentally determined, strainspecific phenotypes. As a first step in the experimental characterisation of L. lactis LMG 19460, a chemically defined medium was here developed and optimised, supporting clear growth and considerable biomass production when compared with published media (final OD600 = 2.02). The GEM for L. lactis LMG 19460 is capable of simulating unconstrained growth in this medium. In future applications, both metabolic reconstructions here assembled should be further refined and validated, in order to fully develop them into high-quality GEMs. Then, these models will be of significant use for further studying the metabolism of their respective strains, where they can be usedto map high-throughput data and drive experimental design. Furthermore, by testing synthetic biology hypothesis and predicting the effects of metabolic engineering, these models will be invaluable tools for the applications of their respective strains in biotechnology.

O ser humano, desde o início dos tempos, sentiu a necessidade de encontrar locais para se proteger das condições climatéricas e de outros seres vivos. Durante milhares de anos fê-lo em cavernas. Hoje em dia, esse lugar foi tomado pelos edifícios. Em Portugal, o consumo energético gerado pelos edifícios ronda os 30% do consumo total, sendo que através da aplicação de medidas de eficiência energética num edifício poderá existir uma redução de 50%. Nesta dissertação o objetivo será a avaliação do desempenho térmico de uma habitação e a análise de medidas de forma a melhorar o seu desempenho energético. Para que seja possível avaliar o desempenho energético foram utilizados dois métodos, o REH e o EnergyPlus. Ao comparar os dois métodos em estudo é possível verificar que existem diferenças nas necessidades de climatização obtidas. Essa disparidade de valores deve-se às diferentes abordagens dos dois métodos. Numa primeira simulação da habitação, sem nenhuma alteração, utilizando o método REH, obteve-se uma Classe Energética B, com uma necessidade anual de energia útil de aquecimento de 33,85 kWh/m2 .ano e de arrefecimento de 14,13 kWh/m2 .ano. Com a implementação de medidas de melhoria, foi possível aumentar a Classe Energética para A+, devido, sobretudo, à contribuição de energia renovável proveniente dos painéis fotovoltaicos. Com a análise dos valores inicialmente conseguidos no EnergyPlus obteve-se uma Classe Energética B, com uma necessidade anual de energia útil de aquecimento de 3,65 kWh/m2 .ano e de arrefecimento de 36,48 kWh/m2 .ano. Com a implementação de todas as medidas de melhoria, foi possível aumentar a Classe Energética para A+, reduzindo a energia final em 1,37 MWh/ano. Atendendo ao que foi apresentado na análise económica, o cenário mais vantajoso para a habitação, será o sistema de autoconsumo com venda à rede da energia excedente, composto por 22 painéis fotovoltaicos (7,15 kWh), com um custo de aproximadamente 35€.

A região do Algarve, devido ao seu enquadramento geográfico e geotectónico, localizado a norte da fronteira entre as placas eurasiática e africana, tem sido muito fustigada por diversos eventos sísmicos, que num cenário mais extremo, podem trazer graves prejuízos em termos materiais e humanos. O sismo de 1755, seguido de um maremoto, é o maior exemplo até aos dias de hoje, da devastação causada por um sismo em Portugal. Os eventos sísmicos são considerados desastres naturais inevitáveis, sendo impossível saber quando, onde e com que magnitude vão ocorrer, no entanto, é possível tentar minimizar e mitigar os efeitos adversos destes eventos através de um planeamento mais rigoroso, maior informação junto das populações mais vulneráveis e avanço de novas formas na construção do edificado, mais resistente a sismos. Para além dos imprevisíveis fatores naturais, existem fatores sociodemográficos, físicos, estruturais que contribuem para o risco sísmico. Assim, este trabalho tem como objetivo criar um índice de vulnerabilidade sísmica baseado em fatores sociodemográficos, físicos e do edificado, que será espacializado para cada subsecção estatística da área teste. Escolheu-se para o efeito a região do Algarve, em particular, os concelhos de Loulé, Portimão e Albufeira. A metodologia usada para a definição da componente social foi baseada no método análise em componentes principais para selecionar as variáveis de caracterização sociodemográfica, numa adaptação do método de Mendes et al. (2011), baseado em Cutter et al. (2003). Para a definir a vulnerabilidade do edificado, adaptaram-se os métodos definidos em Sousa (2006) e no projeto europeu Risk-EU, aplicado em Vilas-Boas (2016). Na componente física, foi utilizada a base de dados presente em Teves-Costa et al. (2019) com todas as intensidades sísmicas máximas para a área de estudo. A combinação das três componentes, através do método AHP, permitiu gerar o índice de vulnerabilidade sísmica ao nível da subsecção estatística. Para a espacialização deste índice de vulnerabilidade urbana ao risco sísmico, recorreu-se aos Sistemas de Informação Geográfica, os quais permitiram a produção de alguns mapas que podem constituir uma ferramenta de elevada importância para a gestão e planeamento do risco ao nível municipal através da elaboração de planos e/ou medidas mitigadoras. Como principais resultados identificaram-se diferenças importantes entre as componentes social, estrutural e física. Destacam-se os territórios mais interiores de cada concelho, caracterizados por uma população mais idosa, edificado antigo e menos resistente e afastada das infraestruturas de apoio; e os centros urbanos, que apresentam um misto nas componentes sociodemográficas e do edificado, mas muito mais perto de todos os serviços. Na componente física, embora com valores elevados, a vulnerabilidade diminui à medida que nos afastamos da costa. Deste estudo, após ponderação pelo método AHP, resultaram maioritariamente subsecções de vulnerabilidade média, sendo que os valores qualitativos extremos, tanto o mais positivo como o mais negativo, tiveram pouca expressão no território. Embora estes territórios tenham uma perigosidade sísmica elevada, quando combinada com outras componentes, resulta numa vulnerabilidade mais atenuada.

La protección de las indicaciones geográficas, y respectiva identificación con sellos de calidad DOP, IGP o ETG, de los productos agroalimentarios regionales de calidad, es factor de promoción del desarrollo en las regiones europeas que fortalecen el potencial endógeno de sus territorios. En este sentido, con el presente trabajo se pretende comprender, a través del análisis de los comportamientos de sus consumidores, la relación existente entre estos productos y la demanda turística en sus territorios de origen. La metodología utilizada para concretar este objetivo, más allá de una revisión exhaustiva de fuentes secundarias, consistió en el desarrollo y aplicación de un cuestionario, de formato en línea y presencial, a consumidores de productos agroalimentarios de España y Portugal. Los resultados obtenidos permiten verificar que los consumidores, por regla general, son conocedores de las marcas o sellos de calidad y de su significado. Se comprobó también la existencia de una simbiosis efectiva entre estos productos y el turismo en sus territorios de origen, impulsada por su fuerte capacidad movilizadora de sus consumidores.

A apoptose é uma forma de morte celular cuidadosamente orquestrada e bem regulada, conservada entre as espécies. Ao contrário de outras formas de morte celular, como a necrose, a apoptose era originalmente considerada um mecanismo "silencioso" de eliminação celular, com comunicação e impacto mínimos na sua vizinhança. No entanto, ao longo da última década, houve uma mudança de mentalidade. A apoptose passou a ser considerada um processo dinâmico no qual as células apoptóticas comunicam extensivamente com as células vizinhas através da produção de vários sinais. Por exemplo, durante a proliferação compensatória, as células apoptóticas secretam fatores que estimulam a proliferação e a sobrevivência das células adjacentes, com o objetivo de preencher as lacunas deixadas pela morte celular. Este processo é referido como proliferação compensatória induzida pela apoptose (AiP). Tal comportamento das células apoptóticas tem um papel importante no que diz respeito à regeneração tecidual em vários modelos animais, desde a hidra aos mamíferos. Por outro lado, no caso do cancro, a AiP pode ser explorada por células tumorais, levando à tumorigénese ou recidiva após o tratamento, contradizendo a visão tradicional do papel da apoptose na supressão de tumores. Nesta revisão, irá ser resumido o que se sabe atualmente sobre o processo da apoptose e o seu efeito proliferativo nas células vizinhas, bem como sua relevância para as áreas da regeneração e do cancro.

A hipertensão pulmonar (HP) é uma das complicações cardiovasculares mais frequentes da doença de células falciformes (DCF), cuja etiologia é multifatorial e não completamente conhecida. A sua presença associa-se a maior mortalidade e pode integrar diferentes perfis hemodinâmicos, sendo essencial a sua correta caracterização por forma a orientar a terapêutica adequada, apesar da limitada evidência científica nesta área. O autor descreve o caso de um doente de 42 anos de idade com DCF complicada de HP. Após correta fenotipagem clínico-hemodinâmica, foi iniciada terapêutica vasodilatadora pulmonar específica e otimização da terapêutica anti-falciformização, com franca melhoria global.

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O trauma vertebro-medular (TVM) é uma das lesões mais complexas e desafiantes devido aos obstáculos à recuperação funcional dos pacientes. Atendendo a que o estado da arte atual se demonstra insuficiente para minorar as angustiantes consequências do evento traumático, a comunidade científica tem-se redobrado com diversos ensaios clínicos, particularmente após o desenvolvimento do conhecimento da sua fisiopatologia. Deste modo, novas opções terapêuticas se encontram em avaliação em ensaios clínicos, nomeadamente as células estaminais para o tratamento desta patologia. O transplante de células estaminais revela-se uma abordagem promissora, visto que envolve mecanismos de neurorregeneração, neuroprotecção e imunomodulação, essenciais para influenciar a história natural da doença. Dentro da panóplia de células estaminais estudadas, são as células estaminais embrionárias que têm conseguido maior destaque. Na maioria dos países, as células estaminais não constam da prática clínica, sendo apenas uma terapia autorizada no contexto de ensaios clínicos. Pese embora as questões éticas que se levantam, as células estaminais já são mencionadas nas orientações da International Association of Neurorestoratology/Chinese Association of Neurorestoratology (IANR/CANR) de 2019 como opção terapêutica no tratamento da fase crónica do trauma vertebro-medular. Apesar de diversos ensaios clínicos com células estaminais sugerirem melhorias funcionais, tanto em animais como em humanos, e ganhos na qualidade de vida, vários autores questionam o seu valor sublinhando a necessidade de se obterem mais dados referentes a segurança e eficácia na sua utilização, com recurso a estudos de maior qualidade, e maior uniformização dos protocolos de terapia celular.

Shortly after the discovery of interleukin 17 (IL-17)-producing CD4+ helper T cells (TH17 cells), it was found that γδ T cells can also secrete large amounts of this pro-inflammatory cytokine. A decade later, it is now known that IL-17+ γδ T cells (γδ17 T cells) are often the main providers of IL-17A in various models of inflammatory diseases, while they also contribute to protective immune responses to infectious organisms. Due to an intricate thymic program of differentiation, γδ17 T cells are able to respond faster than TH17 cells do and thus predominate in the early stages of inflammatory responses. Here we review the current knowledge of the development, activation and pathophysiological functions of γδ17 T cells, aiming to increase the awareness in the community of the therapeutic potential of this 'other side' of IL-17-mediated immune responses.

Morphogenesis of hierarchical vascular networks depends on the integration of multiple biomechanical signals by endothelial cells, the cells lining the interior of blood vessels. Expansion of vascular networks arises through sprouting angiogenesis, a process involving extensive cell rearrangements and collective cell migration. Yet, the mechanisms controlling angiogenic collective behavior remain poorly understood. Here, we show this collective cell behavior is regulated by non-canonical Wnt signaling. We identify that Wnt5a specifically activates Cdc42 at cell junctions downstream of ROR2 to reinforce coupling between adherens junctions and the actin cytoskeleton. We show that Wnt5a signaling stabilizes vinculin binding to alpha-catenin, and abrogation of vinculin in vivo and in vitro leads to uncoordinated polarity and deficient sprouting angiogenesis in Mus musculus. Our findings highlight how non-canonical Wnt signaling coordinates collective cell behavior during vascular morphogenesis by fine-tuning junctional mechanocoupling between endothelial cells.

Purpose: Studies have suggested that corneal biomechanical properties influence intraocular pressure (IOP) measurements, namely central corneal thickness (CCT) and corneal hysteresis (CH). The present study aimed to investigate the associations of CH and CCT with glaucoma development. Methods: We performed a review of the literature and meta-analysis of observational studies (2006-2016) that included both adult glaucoma patients and controls and reported CCT and CH as outcomes. Nineteen studies were conside red eligible, and the mean difference (MD) between groups (patient and control) for both variables was used for statistical analyses. Results: A total of 1,213 glaucoma and 1,055 healthy eyes were studied. Quan titative analysis suggested that CH was significantly lower in the glaucoma group than in the control group (MD=-1.54 mmHg, 95% CI [-1.68, -1.41], P<0.0001). Additionally, CCT was significantly lower in the glaucoma group than in the control group (MD=-8.49 µm, 95% CI [-11.36, -5.62], P<0.001). Conclusion: Corneal properties appear to differ between glaucoma patients and healthy controls. Our results emphasize the importance of corneal biomechanical properties in IOP interpretation and should support further studies on the influence of CH and CCT in glaucoma screening and diagnosis.

Coendemicity between the human immunodeficiency virus (HIV) and Plasmodium parasites, the causative agents of acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and malaria, respectively, occurs in several regions around the world. Although the impact of the interaction between these two organisms is not well understood, it is thought that the outcome of either disease may be negatively influenced by coinfection. Therefore, it is important to understand how current first-line antiretroviral therapies (ART) might impact Plasmodium infection in these regions. Here, we describe the effect of 18 antiretroviral compounds and of first-line ART on the blood and sporogonic stages of Plasmodium berghei in vitro and in vivo. We show that the combination zidovudine + lamivudine + lopinavir/ritonavir (LPV/r), employed as first-line HIV treatment in the field, has a strong inhibitory activity on the sporogonic stages of P. berghei and that several non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTI) have a moderate effect on this stage of the parasite's life cycle. Our results expose the effect of current first-line ART on Plasmodium infection and identify potential alternative therapies for HIV/AIDS that might impact malaria transmission.

O estado de mal epilético (EM), emergência médica e neurológica, requer um tratamento rápido e agressivo. No estado de mal refratário (EMR) ocorrem alterações ao nível da membrana neuronal que levam a uma internalização dos recetores GABA, e à consequente diminuição da resposta aos fármacos que atuam nesta via, bem como a uma exposição dos recetores NDMA. A cetamina, como antagonista dos recetores NDMA, é um fármaco promissor como alternativa aos anestésicos clássicos usados na terceira linha terapêutica do tratamento do EMR. O objetivo desta revisão foi avaliar a sua eficácia e perfil de segurança no tratamento do EMR na população adulta. Da pesquisa sistemática (Pubmed) realizada foram selecionados um total de 20 estudos, 5 case series contribuindo com um total de 138 (mediana de idades 52 anos) e 15 case reports que incluíram 19 adultos e 20 episódios de EMR. Todos os estudos incluídos são retrospetivos. Desta revisão obteve-se uma taxa de eficácia da cetamina de 64% nos case series e 17 dos 20 episódios de EM incluídos nos case reports responderam à cetamina. A cetamina mostrou ser eficaz no controlo da atividade epilética quer dos episódios convulsivos quer dos não convulsivos e, independentemente do tipo de estado de mal foi duas vezes mais eficaz se administrada precocemente. As doses administradas de cetamina não foram consensuais entre os diversos estudos, admitindo-se que não seja um fator independente de prognóstico. A taxa de efeitos secundários foi baixa (15%), com dois doentes a apresentarem paragem cardiorrespiratória. De forma positiva, a administração de cetamina evitou a intubação endotraqueal em dois doentes que responderam ao anestésico. Em suma, embora a cetamina tenha provado ser eficaz no tratamento do EMR, são necessários mais estudos prospetivos que apoiem com evidência científica mais robusta estas conclusões e que avaliem o verdadeiro perfil de segurança da mesma.

The success of cancer immunotherapy depends on productive tumor cell recognition by killer lymphocytes. γδ T cells are a population of innate-like lymphocytes endowed with strong, MHC-unrestricted cytotoxicity against tumor cells. This notwithstanding, we recently showed that a large proportion of human hematologic tumors is resistant to γδ peripheral blood lymphocytes (PBLs) activated with specific agonists to the highly prevalent Vγ9Vδ2 TCR. Although this probably constitutes an important limitation to current γδ T cell-mediated immunotherapy strategies, we describe here the differentiation of a novel subset of Vδ2(-) Vδ1(+) PBLs expressing natural cytotoxicity receptors (NCRs) that directly mediate killing of leukemia cell lines and chronic lymphocytic leukemia patient neoplastic cells. We show that Vδ1(+) T cells can be selectively induced to express NKp30, NKp44 and NKp46, through a process that requires functional phosphatidylinositol 3-kinase (PI-3K)/AKT signaling on stimulation with γ(c) cytokines and TCR agonists. The stable expression of NCRs is associated with high levels of granzyme B and enhanced cytotoxicity against lymphoid leukemia cells. Specific gain-of-function and loss-of-function experiments demonstrated that NKp30 makes the most important contribution to TCR-independent leukemia cell recognition. Thus, NKp30(+) Vδ1(+) T cells constitute a novel, inducible and specialized killer lymphocyte population with high potential for immunotherapy of human cancer.

The 2030 Agenda for Sustainable Development and the Paris Agreement call for a transformation in societies, with interdependent goals, and a complex coupling between social, technical, and ecological systems. Cities are essential drivers for development, innovation, experimentation, and change. They can be obstacles and/or drivers for achieving sustainability. Nevertheless, current models of urban governance may not be able to address 21st century challenges. They are highly dependent on predictability, address problems linearly, and assume that viable solutions can be prescribed to meet established goals when, in reality, society is complex, dynamic, and constantly evolving. An interconnected approach between complex system thinking and planning, can present new perspectives for a sustainable transition. Through adequate governance of green infrastructure in cities, urban systems can benefit through the improvement of citizens health, wellbeing, conservation of biodiversity, supply of ecosystem services, and strength of urban capacity for resilience and adaptation. This research explores, through the lens of complexity, how governance arrangements and institutions influenced the effective implementation of the Lisbon Green Infrastructure System (LGIS) and the role of actors involved. The analysis shows that the process of construction and implementation of the visions for the future (planning) of the actual LGIS can be explained as a complex adaptive system, shaped by negative and positive feedback loops over time. Through mapping where transformative action was originated, the actors involved, and the effects on the implementation process, can help to embrace uncertainty in urban governance.

A doença dos pequenos vasos cerebrais ou Small Vessel Disease (SVD) é a principal causa de disfunção cognitiva em idosos e refere-se a um conjunto de processos patológicos e neurológicos que afetam os pequenos vasos do cérebro. As suas manifestações clínicas variam desde deficiências cognitivas, que podem levar a uma deterioração cognitiva progressiva e até demência, e incapacidades físicas, incluindo perda funcional em fases mais avançadas da doença. A neuroimagiologia é uma ferramenta essencial no diagnóstico e caracterização da SVD, em particular, a ressonância magnética funcional em repouso (rs-fMRI) já demonstrou potencial para fornecer biomarcadores da SVD, revelando interrupções da conectividade funcional (CF) em redes neuronais. No entanto, até o momento, apenas um estudo explorou as flutuações temporais da CF comumente observadas – a chamada conectividade funcional dinâmica (dFC). Em contraste com a CF, a dFC tem em consideração a natureza dinâmica da atividade cerebral, analisando-a em escalas de tempo mais rápidas de segundos a minutos. De facto, diversos estudos de dFC reportaram que esta abordagem pode fornecer uma maior compreensão das propriedades fundamentais das redes cerebrais e servir como um biomarcador de diversas doenças, uma vez que as alterações relacionadas com as mesmas nas propriedades dinâmicas da CF parecem ter origem neuronal. Deste modo, neste trabalho, o objetivo foi investigar a dFC medida por rs-fMRI em dois grupos de pacientes com SVD – do tipo esporádico (sSVD) e arteriopatia cerebral autossómica dominante com enfartes subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL) - em comparação com um grupo saudável. Para tal, a dFC foi estimada entre pares de regiões do cérebro em cada tempo de repetição, TR, com o método de Phase Coherence. Neste método, os padrões de dFC para todos os pontos de tempo foram obtidos calculando o alinhamento de fase entre cada par de regiões do cérebro, estimando a fase do sinal de cada ponto de tempo, em cada uma das 90 regiões do cérebro, com a transformada de Hilbert. De seguida, os padrões de dFC ao longo do tempo e de todos os sujeitos foram analisados utilizando o método Leading Eigenvector Dynamics Analysis (LEiDA), que considera apenas o autovetor principal de cada padrão de dFC obtido, reduzindo deste modo a dimensionalidade dos dados. Este vetor captura a orientação principal das fases do sinal sobre todas as áreas, onde cada elemento do mesmo representa a projeção da fase do sinal em cada área do cérebro no autovetor principal. Em seguida, o algoritmo k-médias foi aplicado a todos os autovetores principais de dFC para obter um número finito de estados de dFC, cada um representando um padrão dFC recorrente, para um k (número de estados) variável. Como este trabalho teve como objetivo explorar se existem estados de dFC que diferenciam pacientes SVD do grupo saudável, e não determinar o número ideal de estados de dFC, o número de estados foi variado de 2 a 20. Para cada k, examinámos as diferenças em termos de probabilidade de ocorrência, duração e perfis de transição dos estados de dFC entre o grupo de doentes e o grupo de controlos saudáveis. Adicionalmente, os estados de dFC foram correlacionados com sete redes neuronais de repouso comuns, nomeadamente a rede somatomotora, a rede de atenção ventral e dorsal, a rede visual, a rede frontoparietal, a rede límbica e a rede de modo padrão. Posteriormente, a fim de determinar se as alterações nas propriedades de dFC, encontradas neste trabalho, poderiam ser potenciais biomarcadores de declínio cognitivo causadas pela SVD, foi realizado uma análise de correlação entre as pontuações dos testes neuropsicológicos em quatro domínios relevantes (função executiva, velocidade de processamento, memória de trabalho e memória de longo prazo) e as propriedades de dFC dos pacientes. Do mesmo modo, uma análise de correlação entre os mapas probabilísticos dos tratos de substância branca mais frequentemente lesionados destes pacientes e as propriedades de dFC foi, também, realizada com o objetivo de determinar se as alterações nas propriedades de dFC, encontradas nos pacientes quando comparadas com o grupo saudável, poderiam estar correlacionadas com lesões estruturais dos mesmos. Quando comparado com o grupo de controlos saudáveis, o grupo de doentes apresentou uma probabilidade de ocorrência significativamente maior num estado de dFC fracamente conectado, composto por áreas clinicamente relevantes. Este estado compreende áreas dos lobos frontais e parietais e está significativamente associado a redes neuronais envolvidas na integração de informações sensoriais e processos específicos para o controlo da atenção, nomeadamente a rede somatomotora, a rede de atenção ventral e dorsal. Estas mesmas redes foram anteriormente identificadas, em estudos de CF, como afetadas em pacientes com SVD, mas também em indivíduos com deficiências cognitivas e com doença de Alzheimer. Além disso, estudos de dFC em doenças relacionadas com a SVD, como a demência e a doença de Alzheimer, relataram que os pacientes também apresentaram maiores probabilidades de ocorrência em estados fracamente e esparsamente conectados, com ausência de fortes conexões positivas e negativas. Em particular, o único estudo de dFC em SVD também descobriu que os pacientes com SVD tiveram mais ocorrências num estado fracamente conectado nas regiões do domínio sensório-motor, quando comparado ao grupo saudável. Deste modo, podendo indicar que mudanças dinâmicas na CF nestas áreas podem ser particularmente importantes para esta doença. É também importante ressaltar que as probabilidades de transição entre este estado fronto-parietal fracamente conectado para o estado de coerência global, fortemente conectado, foram significativamente correlacionadas com melhor desempenho no domínio cognitivo da velocidade de processamento. Estas descobertas estão de acordo com resultados anteriores de estudos de dFC em indivíduos com melhores e piores desempenhos cognitivos, onde indivíduos com melhores desempenhos cognitivos tiveram maior número de transições para este estado de coerência global. Da mesma forma, as probabilidades de transição do estado fortemente conectado para o estado fronto-parietal fracamente conectado, foram significativamente correlacionadas com um pior desempenho neste mesmo domínio cognitivo. De facto, défices na velocidade de processamento estão entre as primeiras e mais proeminentes manifestações cognitivas da SVD, com diversos estudos demonstrando associações entre o declínio na velocidade de processamento e medidas quantitativas de ressonância magnética. Assim, estudos futuros devem investigar com maior detalhe transições entre estes estados, de modo a determinar se alterações nesta propriedade de dFC podem ser biomarcadores do declínio cognitivo na SVD. Em relação à análise dos mapas probabilísticos dos tratos de substância branca mais frequentemente lesionados nestes pacientes, embora nenhuma correlação significativa tenha sido encontrada com as alterações nas propriedades da dFC encontradas neste trabalho, é interessante notar que vários estudos têm relatado associações entre estas lesões e o declínio cognitivo. O facto de a substância branca ser organizada no cérebro por tratos, conectando regiões cerebrais funcionais entre si, espera-se que danos a esses tratos levem a défices funcionais. Efetivamente, dois dos tratos frequentemente lesionados nestes pacientes, conectando regiões frontais, foram anteriormente relacionados com um pior desempenho cognitivo na velocidade de processamento em pacientes com SVD e demência. É, portanto, tentador sugerir que estes mesmo tratos frequentemente lesionados nos pacientes com SVD aqui estudados, poderiam ter alguma influência no pior desempenho no teste da velocidade de processamento encontrado neste estudo, que foi correlacionado com uma maior probabilidade de transição para o estado fracamente conectado, composto por regiões do lobo frontal e parietal. A compreensão dessa relação poderia ajudar a prever em quais das regiões do cérebro a patologia da substância branca causaria maiores défices funcionais, permitindo uma prevenção e terapia precoce. No geral, os nossos resultados fornecem um novo suporte de que a conectividade funcional dinâmica pode fornecer biomarcadores mais sensíveis da SVD e deste modo, futuras investigações deverão explorar o seu potencial para prever o declínio cognitivo relacionado com a mesma.

O conceito de triclustering estende o conceito de biclustering para um espaço tridimensional, cujo o objetivo é encontrar subespaços coerentes em dados tridimensionais. Considerando dados com dimensão temporal, a necessidade de aprender padrões temporais interessantes e usá-los para aprender modelos preditivos efetivos e interpretáveis, despoleta necessidade em investigar novas metodologias para análise de dados tridimensionais. Neste trabalho, propomos duas metodologias para esse efeito. Na primeira metodologia, encontramos os melhores parâmetros a serem usados em triclustering para descobrir os melhores triclusters (conjuntos de objetos com um padrão coerente ao longo de um dado conjunto de pontos temporais) para que depois estes padrões sejam usados como features por um dos mais apropriados classificadores encontrados na literatura. Neste caso, propomos juntar o classificador com uma abordagem de triclustering temporal. Para isso, idealizámos um algoritmo de triclustering com uma restrição temporal, denominado TCtriCluster para desvendar triclusters temporalmente contínuos (constituídos por pontos temporais contínuos). Na segunda metodologia, adicionámos uma fase de biclustering para descobrir padrões nos dados estáticos (dados que não mudam ao longo do tempo) e juntá-los aos triclusters para melhorar o desempenho e a interpretabilidade dos modelos. Estas metodologias foram usadas para prever a necessidade de administração de ventilação não invasiva (VNI) em pacientes com Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). Neste caso de estudo, aprendemos modelos de prognóstico geral, para os dados de todos os pacientes, e modelos especializados, depois de feita uma estratificação dos pacientes em 3 grupos de progressão: Lentos, Neutros e Rápidos. Os resultados demonstram que, além de serem bastante equiparáveis e por vezes superiores quando comparados com os resultados obtidos por um classificador de alto desempenho (Random Forests), os nossos classificadores são capazes de refinar as previsões através das potencialidades da interpretabilidade do modelo. De facto, quando usados os triclusters (e biclusters) como previsores, estamos a promover o uso de padrões de progressão da doença altamente interpretáveis. Para além disso, quando usados para previsão de prognóstico em doentes com ELA, os nossos modelos preditivos interpretáveis desvendaram padrões clinicamente relevantes para um grupo específico de padrões de progressão da doença, ajudando os médicos a entender a elevada heterogeneidade da progressão da ELA. Os resultados mostram ainda que a restrição temporal tem impacto na melhoria da efetividade e preditividade dos modelos.

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