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Background: Randomized controlled trials (RCTs) are the gold standard studies to evaluate the efficacy of therapeutic interventions. However, performing RCTs in surgical disciplines, including neurosurgery, faces several specific challenges such as recruitment difficulties, surgical selection bias, inclusion of an appropriate control group, definition of clinically relevant outcomes and perceived lack of equipoise. Therefore, little is known about the number of published RCTs in neurosurgery, how they are performed and reported and their scientific quality. This, in turn, raises questions regarding the sources of knowledge that currently support clinical decision-making by neurosurgeons. Therefore, the present investigation aims to explore the current scenario of RCTs in neurosurgery and sources of knowledge used for clinical decision-making. Hypothesis and significance: Given the previously reported difficulties inherent to design and perform RCTs in neurosurgery, it is hypothesized that RCTs in this field are low in number and of suboptimal quality, leading neurosurgeons to use other sources of knowledge for clinical decision-making. The current research aims to better understand the current scenario and ultimately contribute for better decision-making in this field. Aims and methodological approach: This research comprised four aims. Aim 1. To investigate the attitudes of Brazilian neurosurgeons in terms of access and use of different types of scientific information for clinical decision-making, by means of a cross-sectional survey that was sent to all members of the Sociedade Brasileira de Neurocirurgia. The answers were analyzed descriptively and comparisons were made among subgroups of practice place and time. Aim 2. To evaluate how easy it is to have access to published RCTs in neurosurgery using several electronic search strategies applied to commonly used databases. This was achieved by carrying out open searches on PubMed, the Cochrane Library and the Centre for Reviews and Dissemination, an advanced search on PubMed based on clinical entity-related keywords, and hand-searches on the reference list of the identified RCTs. The outcomes were the sensitivity and specificity calculated for the open keyword searches on PubMed, the Cochrane Library and the CRD database and for the Cochrane’s HSSS, based on the total number of the identified RCTs. Aim 3. To investigate the scientific quality of RCTs in neurosurgery through a systematic review performed in all identified randomized trials with two or more comparative groups and at least one neurosurgical intervention. Study design and other methodological aspects were analyzed. The quality of included RCTs was assessed using the Cochrane Risk of Bias tool. Aim 4. To investigate how feasible it is to use sham controls in neurosurgery RCTs by analyzing the frequency, type and indication of used sham interventions. Results: Aim 1: The survey’s response rate was 32%. Among the respondents, 53% had more than 10 years experience, 67% worked in public hospitals, 34% performed spine and 30% brain tumor surgeries. Therapeutic decisions were based mostly on internship learning (54%) and personal professional experience (52%). Most common information sources were scientific abstracts (53%) and the internet (47%). 89% believed Evidence-Based Medicine to be relevant, 93% believed protocols or guidelines were necessary and 74% subscribed to a medical journal. Nonetheless only 43% had protocols implemented in their services, 93% highly valued a surgeonś personal experience and 63% showed little familiarity with the interpretation of scientific concepts in the literature. 83% were willing to try an innovative treatment alternative if it showed improvement of the outcomes and reduction of severe complications. Aim 2: A total of 1102 RCTs identified through combined search strategies. PubMed open search yielded 4660 articles, among which 365 were RCTs (sensitivity: 33.1%; specificity: 7.8%). Cochrane open search yielded 621 among which 36 were RCTs (sensitivity: 3.2%; specificity:5.8%) and CRD open search returned 78 articles, among which 4 were RCTs (sensitivity: 0.4% sensitivity; specificity: 5.1%). The Cochrane HSSS retrieved 10702 results, among which 340 were RCTs (sensitivity: 30.9%; specificity: 3.2%). Aim 3: RCTs in neurosurgery were found to lack quality, as most lacked information on study design (93.6%), randomization method (59.9%), blinding (59.8%), and data analysis (76.3%). Although the overall risk of bias decreased over time, 25.5% of the RCTs published between 2010 and 2013 lacked a clear risk of bias classification due to insufficient critical information. The methodological aspects more frequently classified with high risk of bias were “blinding of participants and personnel” (21.2%) and “incomplete outcome information” (28.8%). Aim 4: From the 1102 identified RCTs, 82 (7,4%) used sham interventions. The most common indication was pain treatment (67,1%), followed by the treatment of movement disorders and other clinical problems (18,3%) and brain injuries (12,2%). The most used sham interventions were saline injections, both in the spine (31,7%) and peripheral nerves (10,9%), followed by cranial surgery (26,8%), spine surgery (15,8%) and insertion of probes or catheters for sham lesions (14,6%). Most RCTs using sham interventions were double-blinded (76,5%), whereas 9,9% were single-blinded, and 13,6% did not report the type of blinding. Discussion: Although RCTs constitute the highest level of evidence, in the field of neurosurgery they are currently not the main source of knowledge underlying therapeutic decision-making, as most neurosurgeons, particularly those with over 10 years of experience, prefer to rely on their own expertise. Additionally, RCTs in neurosurgery are not easily accessible through commonly used search strategies applied to electronic databases, which is mostly due to poor quality of reporting and indexing. Moreover, published RCTs in neurosurgery lack quality in terms of experimental methodology, and they are poorly reported, with missing information on several critical design aspects. Although the inclusion of sham procedures in neurosurgical RCTs is feasible, very few include such procedures, which limits the clinical relevance of the estimated effects. Our results highlight an urgent need to improve the methodological quality, reporting and indexing of RCTs in neurosurgery, which may be achieved through the implementation of reporting guidelines, adequate training and rigorous peer-review.

A avaliação da estimativa do peso fetal (EPF) durante o exame ecográfico do terceiro trimestre na gravidez de baixo risco, e considerada o método mais eficaz de diagnostico de restrição do crescimento fetal (RCF), permitindo uma adequada vigilância e programação do parto. Contudo, não existe consenso relativamente a necessidade de um exame ecográfico de rotina, durante o terceiro trimestre da gravidez de baixo risco, com o objetivo de rastreio de RCF, nem de qual será a melhor idade gestacional para a sua realização. Até a data, a realização deste exame não demonstrou vantagens em termos de desfechos perinatais. Não obstante, os casos de RCF tardias não diagnosticados anteparto representam uma proporção significativa de mortes fetais no termo e estão associados a um maior risco de desfechos neonatais adversos, comparativamente aos casos de RCF diagnosticados durante a gravidez. O objetivo global desta tese foi a investigação quanto ao melhor método de rastreio de RCF tardia, em gravidas de baixo risco, incluindo-se para tal cinco projetos. O projeto I consistiu num estudo retrospetivo em que foi comparada a via de parto e a taxa de admissão de recém-nascidos nas unidades de cuidados intensivos neonatais, entre aqueles com peso adequado para a idade gestacional e os leves para a idade gestacional, de gestações de termo e de baixo risco. Um total de 1429 gravidas foi incluído, com uma taxa de 11% de leves para a idade gestacional (LIG), definidos como recém-nascidos ³ 37 semanas com peso ao nascimento < percentil 10. Os LIG associaram-se a maior taxa de cesariana por suspeita de hipoxia fetal intraparto (18/151 vs 8/1202, p < 0,001) e maior taxa de admissão nas unidades de cuidados intensivos neonatais (16/151 vs 18/1202, p < 0,001). Entre os LIG, verificamos que os que foram diagnosticados por ecografia anteparto apresentaram menor taxa de parto instrumental/cesariana por suspeita de hipoxia fetal intraparto comparativamente com o grupo de LIG que não foram diagnosticados anteparto (3/31 vs 39/120, p = 0,01). O projeto II correspondeu a um estudo prospetivo que avaliou a reprodutibilidade das biometrias fetais ecográficas (diâmetro biparietal, perímetro cefálico, perímetro abdominal e comprimento do fémur) realizadas as 35-37 semanas de gestação. Um total de 197 gravidas foi incluído e cada uma foi submetida a três avaliações ecográficas sucessivas, uma por um ecografista e duas por um outro ecografista, correspondendo a um total de 591 avaliações ecográficas. Registaram-se coeficientes de correlação intra e inter-observador muito elevados para todas as medidas avaliadas (todos com valores superiores a 0,85), demonstrando-se elevada reprodutibilidade intra e inter-observador da ecografia do terceiro trimestre realizada as 35-37 semanas de gestação. O projeto III foi um estudo prospetivo observacional que teve como objetivo comparar o conhecimento e pratica clinica entre os Ginecologistas-Obstetras (GOs) e os médicos de Medicina Geral e Familiar (MGF) portugueses relativamente ao rastreio de RCF em gravidas de baixo risco, através da aplicação de questionários, tendo-se conseguido um total de 573 respostas. Verificamos que uma maior proporção de GOs (38%) selecionaram a ecografia as 35-37 semanas como o melhor momento no terceiro trimestre para rastreio de RCF, comparativamente com a proporção de médicos de MFG (10%) (p < 0,001). O projeto IV consistiu num estudo prospetivo aleatorizado que comparou a acuidade diagnostica e os desfechos perinatais entre um grupo de controlo, que realizou apenas a ecografia de rotina no terceiro trimestre, as 30-33 semanas de gestação, e um grupo de estudo que realizou uma ecografia adicional as 35-37 semanas, incluindo-se um total de 1093 gravidas de baixo risco. A ecografia realizada as 35-37 semanas registou uma acuidade diagnostica global para rastreio de RCF de 94%. O coeficiente de correlação de Spearman foi superior entre o percentil da EPF as 35-37 semanas e o percentil do peso ao nascimento (ρ = 0,75), comparativamente com o coeficiente de correlação entre o percentil da EPF as 30-33 semanas e o percentil do peso ao nascimento (ρ = 0,44). O grupo de estudo registou também melhores desfechos perinatais, nomeadamente uma menor taxa de partos vaginais instrumentados por suspeita de hipoxia fetal intraparto (24,4% vs 39,3%, p = 0,005) e menor taxa de cesarianas por suspeita de hipoxia fetal intraparto (16,8% vs 38,8%, p < 0,001), comparativamente com o grupo de controlo. O projeto V constou de um estudo prospetivo com o objetivo de investigar se a neurossonografia permite detetar alterações da substância branca e cinzenta na RCF. Com um total de 318 fetos submetidos ao estudo neurossonográfico, foi possível demonstrar que as RCF tardias apresentam diferenças em termos de desenvolvimento cortical e do corpo caloso, comparativamente com os casos de controlo, sugerindo que a neurossonografia permite demonstrar algumas diferenças de reorganização cerebral na RCF. Em conclusão, um exame ecográfico mais tardio durante o terceiro trimestre (35-37 semanas de gestação) tem precisão e maior correlação com o percentil do peso ao nascimento do que um exame mais precoce no terceiro trimestre, podendo ainda contribuir para diminuir desfechos perinatais adversos. As diferenças nos padrões neurossonográficos entre fetos com crescimento adequado para a idade gestacional e com RCF reforçam o conceito de que uma abordagem combinada que inclua biometrias fetais, bem como outros marcadores clínicos, biológicos e/ou imagiológicos, pode contribuir para otimizar o rastreio de RCF e os desfechos perinatais.

Esta pesquisa teve como objetivo principal compreender que sentidos professores de Educação Especial (EE) dão ao seu papel frente à inclusão educacional, tendo em conta seus percursos de formação, as orientações normativas sobre o perfil de competências profissionais e as competências de atuação exercidas em contextos profissionais. Adotando como contexto de estudo o cenário educacional brasileiro, observa-se que na atualidade a atuação dos professores de EE está imersa na proposta educacional inclusiva. Nesta perspetiva, o perfil de competências definido em documentos políticos constitui professores de EE multifuncionais e generalistas no exercício de suas funções. Por outro lado, tem-se observado a oferta de diferentes modelos formativos para atuar na Educação Especial, com diferentes perfis de competências, que parecem não atender de forma integral ao perfil de competências apresentado em documentos oficiais. De natureza qualitativa e assumindo uma perspetiva pós-estruturalista, o estudo adotou como método a análise de conteúdo, sustentado as discussões dos resultados em uma análise de discurso. As análises e discussões dos resultados se apresentam em dois momentos: estudo de documentos políticos e legais, buscando compreender os modos pelos quais estes discursos produzem o professor de EE, e o estudo com professores de EE por meio de entrevistas estruturadas, analisando os modos pelos quais constituem significados sobre sua própria formação e a percepção do papel assumindo em contextos de atuação. Os resultados demonstram que as competências de atuação desenvolvidas por estes professores em contexto não têm correspondido ao perfil de competências profissionais atribuído pelas formações e definido em documentos oficiais. Compreende-se que, de uma forma ou outra, os professores têm assumido diferente lugares, produzidos pelos documentos políticos, pelas formações e pelo próprio contexto em que atuam. Os lugares assumidos na inclusão estão em conflito, tendo em conta as múltiplas funções e papeis assumidos nos contextos de atuação. Tensiona-se que os alinhamentos políticos/sociais, teóricos e práticos causam efeitos diretos na inclusão, não só na definição de papeis, mas na mudança de atitudes e valores. Estes são os principais fatores de impacto na fragilização do processo de profissionalidade docente.

Este estudo relata a implementação de um design instrucional de um curso online incorporando atividades gamificadas e interativas para a compreensão leitora de textos acadêmicos em inglês, e a avaliação de seus efeitos na aprendizagem dos participantes. Esta investigação quasi-experimental contou com a participação voluntária de 26 alunos da área de Educação (graduação e pós-graduação) de uma universidade pública do Norte do Brasil. O referencial teórico apresenta as diretrizes fornecidas pela Teoria do Design Instrucional para o desenvolvimento de um curso, além de estudos empíricos e teóricos sobre a incorporação de atividades interativas e gamificadas na educação e dos conteúdos programáticos do curso (vocabulário básico e acadêmico, pontos gramaticais, e compreensão de textos). As atividades de aprendizagem desenvolvidas para o curso foram disponibilizadas na plataforma Moodle e também em apps (todos gratuitos), como: Duolingo for Schools e app (gramática e vocabulário básicos); Tinycards/Quizlet, aplicativos e sites (vocabulário acadêmico); H5P (gramática, vocabulário e estratégias de leitura); WhatsApp (comunicação síncrona) e OBS Studio (videoaulas). Os dados foram coletados antes (pré-teste), durante (atividades de aprendizagem e uso de ferramentas) e ao final do curso (pós-teste e Questionário de Avaliação do Curso). As análises estatísticas, comparando as médias obtidas no pré-teste e no pós-teste, revelaram resultados muito promissores e indicativos de efeitos favoráveis das ferramentas tecnológicas utilizadas no ensino e aprendizagem; além de evidenciarem, com base no Questionário de Avaliação do Curso, a aceitação dos estudantes a esta proposta pedagógica. Apesar de algumas limitações (pequeno número de participantes, dificuldade em mensurar certas ferramentas, etc.), o estudo foi bem-sucedido nas hipóteses testadas e na sinalização de alguns rumos para investigações futuras.

A presente tese investiga a ocorrência dos movimentos de vertente desencadeados pela precipitação em Portugal continental, através da definição de limiares de precipitação utilizando duas abordagens empíricas, baseadas: na precipitação antecedente (abordagem I) e na precipitação acumulada do evento (abordagem II). Para a concretização deste objetivo geral foram utilizados dois inventários de movimentos de vertente: i) um inventario histórico (HIST) construído a partir de periódicos publicados entre 1865 e 2010; e ii) um inventario elaborado a partir dos registos da Autoridade Nacional de Emergência e Proteção Civil (ANEPC) para o período de 2006 a 2010. A estes inventários foram associados três conjuntos de dados de precipitação diária: i) estacoes meteorológicas centenárias (EHIST); ii) grelha dataset PT02 para Portugal continental (PT02); e iii) estacoes meteorológicas disponibilizadas pelo Sistema Nacional de Informação e Recursos Hídricos (SNIRH). As analises efetuadas ajustaram-se a disponibilidade dos dados, quer dos inventários de movimentos de vertente, quer das bases de dados de precipitação. A investigação evidenciou a concentração dos movimentos de vertente a norte do rio Tejo, refletindo a distribuição dos fatores condicionantes, bem como a distribuição dos elementos em risco. Desde 1865 verificou-se uma ligeira tendência de aumento da ocorrência dos movimentos de vertente, a nível nacional e em algumas regiões (Porto e Coimbra). A maior parte dos movimentos concentrou-se nos meses de dezembro, janeiro e fevereiro, com variações na relevância de cada mês entre o norte (dezembro) e o Sul (janeiro e fevereiro). As combinações criticas de precipitação acumulada-duração responsáveis pelo desencadeamento de movimentos de vertente em Portugal continental foram identificadas e os resultados mostram que estas estão a ocorrer mais cedo no ano climatológico (novembro, dezembro e janeiro) e caracterizam-se por episódios de precipitação de curta ou media duração, de maior intensidade de precipitação e com períodos de retorno mais elevados. Através da abordagem I foram definidos limiares de precipitação de regressão (linear e potencial), de valores extremos (limiar superior e inferior) e de cálculos de probabilidade (limiar de probabilidade de ocorrência acima do limiar). Analisando diferentes períodos temporais e bases de dados de precipitação, foi possível identificar padrões regionais nos limiares de precipitação. Paralelamente, com a abordagem II foram identificados os limiares de precipitação acumulada do evento para a ocorrência de movimentos de vertente nacionais e limiares regionais por unidades ambientais (geomorfológicas, litológicas, tipos de solo e regiões de disponibilidade de agua). Na comparação entre as duas abordagens comprovou-se as maiores potencialidades da abordagem I, nomeadamente por possibilitar a calibração dos limiares através da métrica ROC e por definir vários limiares de precipitação. A comparação entre as duas abordagens permitiu igualmente identificar e analisar algumas das incertezas associadas aos limiares de precipitação de base empírica.

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O presente estudo tem como objeto principal a análise sobre a valoração da prova penal, a partir da crítica ao sistema do livre convencimento e a necessidade de fixação do método de constatação probatória com o objetivo de maior controle na atividade decisória. A análise traz para o centro da discussão, a imprescindibilidade de fixação de standard probatório com a pretensão de redução da subjetividade do julgador no ato da formação da decisão penal. Para a construção desta reflexão, reconhece-se o processo penal como instrumento epistêmico específico, indicando o contraditório como método mais apropriado de coparticipação das partes na dinâmica processual, para o alcance do conhecimento fático e a formação da decisão penal. Por isso, torna-se imprescindível a normatização do procedimento de valoração da prova para além do livre convencimento do julgador. A presente investigação também indica críticas à formação da decisão através de provas suficientes para a condenação do imputado, tornando imperativa a aferição de elementos probatórios necessários e submetidos à testabilidade para o resultado comprobatório. Para tanto, através da discussão sobre a função da prova penal e a partir das ressalvas às concepções demonstrativa e persuasiva, mas se valendo de alguns dos seus pontos positivos, estabeleceu-se o critério de comprovação, após a atividade de verificação e refutação dos enunciados fáticos. Da mesma forma, a crítica ao subjetivismo decisório deu lugar à discussão sobre a identificação da necessidade da presença de standard probatório no texto normativo da sentença condenatória e a fundamentação estruturada da decisão. Aponta-se o princípio da incerteza como parâmetro prático no processo penal e, com o reconhecimento da dificuldade do afastamento da ampla subjetividade na valoração da prova penal, pretende o presente estudo rediscutir o standard probatório do limite da dúvida razoável, estabelecendo critérios específicos para a sua aplicação no Direito Processual Penal de matriz europeia continental. Todo o esforço acadêmico tem como objetivo a identificação da legitimidade constitucional da decisão condenatória, através da afirmação de regras de proteção ao inocente, com o foco na preocupação de redução de danos provenientes dos erros decisórios. Por fim, o presente estudo se valeu da prova indiciária como exemplo da ausência de critérios específicos quanto à valoração dos elementos probatórios e, portanto, a necessidade de formação de um método específico de valoração da prova penal.

Esta tese apresenta a definição da natureza jurídica do instrumento legal denominado perda alargada (ou confisco ampliado), que, em Portugal, está previsto no artigo 7.º, n.º 1, da Lei nº 5/2002, de 11 de janeiro, evidenciando a importância dessa definição e de suas consequências para a delimitação da ferramenta de recuperação de ativos no enfrentamento da criminalidade organizada e econômico-financeira.

A existência da língua portuguesa, em Angola, ocorre numa sociedade caracterizada por uma forte estratificação linguística. Ela partilha o mesmo espaço sociológico com outros idiomas geneticamente distintos, entre eles o kimbundu, umbundu, kikongo, ngangela, cokwe, kwanhama e fiote, pertencentes à família linguística bantu, além dos outros idiomas como o vátwa e o khoisan, da família não bantu, o que o torna Angola um país multilingue. Esta situação sociolinguística coloca um sério desafio ao ensino em geral, e ao ensino da língua portuguesa em particular. Estudos realizados sobre a avaliação do Sistema Nacional de Educação, concretamente sobre a competência linguística e comunicativa dos alunos do 2.º ciclo do ensino secundário, têm revelado que a maior parte dos alunos até ao final do curso não consegue atingir as competências básicas pré-definidas para o final deste nível. Como causas, têm sido (são) apontados: (i) o baixo nível de formação dos professores, (ii) o facto da elaboração dos programas não ter sido antecedida por um levantamento das áreas problemáticas no processo de ensino/aprendizagem, (iii) as aulas de língua portuguesa quanto ao conteúdo e a metodologia e (iv) o fenómeno da interferência linguística. Assim, conscientes das implicações negativas que a falta de acompanhamento desta situação pode (possa) acarretar, toda a análise empreendida neste estudo tem como objectivo persuadir os responsáveis educativos na tomada de decisões que possam responder às exigências que, nestas circunstâncias, impõe o processo de ensino/aprendizagem de uma língua.

A presente tese tem por objetivo discutir a problemática existente no sistema brasileiro de resposta penal à reação homicida sob o influxo da violenta emoção após injusta provocação da vítima. Adota-se como problema jurídico concreto a disposição legal que veda o reconhecimento da inimputabilidade em casos de emoção e paixão. As teorias filosóficas contemporâneas partem da convicção de que não é possível compreender a existência do homem sem considerar sua experiência emocional. Ao longo do século XX, os debates e as pesquisas sobre emoções e o sistema cognitivo ampliaram-se a outros campos do saber passando também pela psicologia, psicanálise e neurociências, cujos estudos, em uma visão mais integrada do ser humano, dirigiram-se às implicações do afastamento do dualismo cartesiano mente/cérebro. Na medida em que se reconhece o indivíduo como um conjunto complexo e indissociável, impulsionado à prática de crimes por amor, ira, paixão, ciúmes, desespero e dor, tônica explorada pela literatura científica e não científica igualmente, demonstra-se a necessidade da interlocução do Direito Penal com outras áreas do saber, em uma visão complementar e interdisciplinar. Sob este viés, a tese abordará, como questão central, o impacto da provocação no juízo de censurabilidade imposto ao autor do crime de homicídio, ao discutir questões afetas à violenta emoção sob enfoque dos estados passionais em sentido amplo, em situações não configuradoras de anomalia psíquica ou decorrentes de rupturas de relacionamentos amorosos. Apoiada no reconhecimento de que a opção legislativa disposta nos arts. 26 e 28, inc. I do Código Penal Brasileiro revela abordagem simplista ao descuidar da existência de efeitos emocionais intensos, retoma-se a discussão desta problemática sob outras lentes ao pensar um velho problema em uma nova perspectiva e concluir pelo inadequado tratamento da questão.

A imunoterapia tem vindo a desempenhar um importante papel na área da oncologia. Existem várias estratégias que tentam aproveitar o poder do sistema imunológico para combater o cancro. Entre elas, a utilização de células CAR-T tem atraído fortes atenções. A inovadora terapia celular CAR-T obteve resultados impressionantes em casos avançados de cancro, para os quais praticamente já não restavam opções terapêuticas e cujos prognósticos eram extremamente fracos. O considerável sucesso desta terapia em tumores hematológicos suscitou um grande interesse em torno da investigação e do desenvolvimento de mais e melhores terapêuticas com células CAR-T. O principal foco é obter uma terapia mais segura e eficaz, procurando alcançar um espetro de aplicações clínicas cada vez mais alargado. Na presente monografia, são abordados inicialmente alguns fundamentos e noções de imunologia importantes à compreensão da imunoterapia em questão. É apresentado o conceito, a tecnologia e processo de produção inerentes a esta terapia avançada. Posteriormente, é abordada a sua aplicação clínica, sendo apresentados os produtos contendo células CAR-T já aprovados: Kymriah, Yescarta e Tecartus. São referidos aspetos de prescrição e de seleção do doente, assim como o protocolo de administração destes tratamentos, possíveis efeitos secundários e importantes medidas de gestão e minimização de riscos. Por fim, exploram-se os principais desafios e perspetivas futuras da terapia. Esta apresenta diversas limitações, nomeadamente relacionadas com toxicidades, resistências, logística, custos e a menor eficácia em tumores sólidos. Atualmente, estão em desenvolvimento várias abordagens e estratégias promissoras para superar tais desafios e otimizar esta terapia. Espera-se uma próxima geração de células CAR-T multifacetadas, oferecendo maior segurança e eficácia. Com o número crescente de ensaios clínicos avaliando a terapia para múltiplos alvos e doenças diferentes, é expectável um futuro no qual as células CAR-T se tornem uma opção terapêutica em muitas outras neoplasias e em patologias para além da oncologia.

Foi o psiquiatra alemão Alois Alzheimer quem caracterizou, pela primeira vez, a patologia que hoje conhecemos como doença de Alzheimer, através de análises post- mortem ao cérebro. A doença de Alzheimer é a causa mais comum de demência e afeta cada vez mais indivíduos em todo o mundo. A prevalência de demência aumenta com o avanço da idade, sendo de 42% aos 90 anos. Em Portugal, estima-se que a prevalência da doença aumente de 20,8 para 40,5 por 1000 habitantes até 2050. Os principais mecanismos associados ao desenvolvimento desta doença são a deposição de placas de β-amilóide que provocam a morte celular por interferirem com a comunicação entre sinapses e a acumulação de proteína tau hiperfosforilada que leva à formação de grandes neurofibrillary tangles, causando neurodegeneração. Fatores de risco associados a mutações genéticas são uma das principais causas de doença de Alzheimer. As principais estão associadas a três genes específicos que codificam para a proteína precursora amilóide e para as proteínas presenilina 1 e presenilina 2. Outro fator de risco genético que tem demonstrado bastante relevância é a presença do alelo ε4 da apolipoproteína E. A apolipoproteína E é uma glicoproteína circulante que está envolvida em vários processos como a cognição, homeostase de colesterol, função sináptica, metabolismo de glicose, entre outros. Por estar, também, envolvida no metabolismo e deposição de placas de β-amilóide, a presença da apoE4 provoca o acréscimo da acumulação destas, aumentando significativamente a possibilidade de um indivíduo vir a desenvolver doença de Alzheimer. Este trabalho pretende caracterizar a doença de Alzheimer, abordando os aspetos mais importantes, nomeadamente, os principais mecanismos associados à sua etiologia, distribuição populacional, fatores de risco e tratamentos disponíveis, bem como o papel que a apolipoproteína E desempenha no desenvolvimento desta doença.

Introdução: Aquando da dispensa de uma prescrição médica na farmácia, o utente espera que a sua terapêutica seja tanto eficaz como segura. Infelizmente, esta não é a realidade, já que apenas 25-60% dos indivíduos, que fazem uma determinada terapêutica, demonstram ter o efeito desejado. A farmacogenética tem demonstrado ser a causa de 25-95% dos problemas relacionados pela terapêutica. Como tal, os farmacêuticos aparentam ser um dos profissionais indicados à sua utilização dado o seu conhecimento cientifico relativo ao medicamento, e ao seu papel na comunidade enquanto profissionais de saúde. Objectivos: Este estudo pretendeu verificar a viabilidade de um serviço de farmacogenética no contexto de farmácia comunitária. Metodologia: A estratégia de pesquisa foi executada no PubMed e Google Scholar (01/2010 - 02/2020). Todos os artigos selecionados tratavam-se de artigos originais que descrevessem a experiência dos farmacêuticos comunitários no fornecimento de serviços de farmacogenética. Resultados e Discussão: Neste estudo foram incluídos 5 artigos originais que descreveram a experiência dos farmacêuticos na implementação de metodologias de farmacogenética. Verificou-se que a taxa de aceitação tanto por parte dos pacientes, como dos médicos foi elevada e que, no geral, os farmacêuticos foram capazes de fornecer recomendações apropriadas face aos resultados farmacogenéticos. No entanto, a confiança e o nível de conhecimentos dos farmacêuticos face à farmacogenética pode se impor como uma barreira à sua implementação, adicionalmente, o tempo dedicado a esta metodologia, descrito como entre 5-80min, pode levar à sua insustentabilidade enquanto serviço farmacêutico. Conclusão: Apesar da promessa clínica da farmacogenética e da capacidade dos farmacêuticos em integrá-la no seu quotidiano, existem ainda barreiras inerentes da própria disciplina que podem dificultar não só a sua implementação, mas a continuidade do serviço de farmacogenética.

Recentemente, diferentes modelos experimentais de doenças não infecciosas confirmaram que a minociclina, uma tetraciclina de segunda geração usada contra bactérias gram-negativas e gram-positivas, pode exercer várias outras ações para além da sua atividade antimicrobiana. Estas incluem atividades anti-inflamatórias e anti-apoptóticas, inibição da proteólise, bem como supressão da angiogénese e metástases tumorais. Além disso, a minociclina surge como o derivado da tetraciclina mais eficaz com efeitos neuroprotetores, efeitos associados a uma redução da inflamação neural e prevenção da morte celular. Muitos mecanismos têm sido propostos para explicar estes efeitos desde inibição enzimática, supressão da cascata de caspases, inibição da libertação do citocromo c pela mitocôndria, controlo da expressão de óxido nítrico sintase indutível e alterações nas funções e proliferação celular de células imunes. Esta revisão cobre os tópicos mais importantes da farmacologia da minociclina até o momento, apoiando a sua avaliação como uma nova abordagem terapêutica para a doença de Alzheimer, uma doença neurodegenerativa crónica com base neuroinflamatória associada, e Artrite Reumatóide, uma doença sistémica com processos inflamatórios crónicos associados.

O potencial para a valorização dos desperdicíos decorrentes da indústria de produção e processamento do tomate é incontestável. A indústria do tomate debate-se com grandes perdas de matéria-prima. Decorridas da sobreprodução e/ou durante o processamento, estas perdas resultam em prejuízo enconómico e eventualmente em risco ambiental, caso não sejam descartadas corretamente. Atualmente, muitos destes resíduos são destruídos, em alguns casos utilizados para fortificar rações animais ou descartados no meio ambiente. Embora estes resíduos não sejam ainda considerados como uma matéria-prima, inúmeras pesquisas ilustram aplicações inovadoras e lucrativas em relação aos mesmos. Estes resíduos comummente denominados por “bagaço de tomate” (sementes, casca e tecido vascular residual) são abundantes numa variedade de compostos bioativos. O licopeno, a vitamina C, o β-caroteno, os compostos fenólicos, o tocoferol, o zinco, entre outros, são alguns dos bioativos aqui discutidos. Muitos destes compostos são antioxidantes potentes capazes de modular o sistema imunitário. Além disso, estes compostos exibem excelentes propriedades anti-inflamatórias e de eliminação de radicais livres, tendo esta temática vindo a destacar-se ao longo dos anos uma vez que o stress oxidativo parece estar no cerne do desenvolvimento da maioria das doenças e no processo de envelhecimento. Consequentemente, tem-se verificado a convergência entre a indústria alimentar e farmacêutica e, mais recentemente, com a indústria cosmética explorando-se possíveis aplicações de ingredientes naturais extraídos de produtos alimentares tal como os seus efeitos fisiológicos e farmacológicos. A aplicação dos resíduos alimentares do tomate na indústria cosmética surge assim como um conceito inovador. No passado, os cuidados/tratamentos dermatológicos estavam exclusivamente associados a formulações de aplicação tópica e só mais recentemente, vários estudos têm defendido a importância de tratar a pele de “dentro para fora”. Os efeitos do processamento na qualidade dos resíduos e eventuais aplicações foram cuidadosamente analisados e descritos ao longo da presente monografia. A possível aplicação destes compostos bioactivos na suplementação e em formulações tópicas, bem como aplicações inovadoras dos resíduos do tomate foram também exploradas. Em conclusão, as indústrias do tomate dispõem de uma grande oportunidade uma vez que produzem resíduos abundantes em princípios ativos com interesse para o desenvolvimento de formulações tópicas e orais. Assim, ao atuar em ambos os sentidos (via tópica e oral), é esperado um efeito sinérgico com resultados mais positivos para a pele e a saúde em geral.

A Doença Inflamatória Intestinal (DII), uma doença inflamatória crónica e recorrente do trato gastrointestinal, inclui a Doença de Crohn (DC) e a Colite Ulcerosa (CU), doenças estas consideras idiopáticas. Os tratamentos da DII são bastante limitados e crónicos, uma vez que o tratamento farmacológico é conhecido pela sua longa duração. As abordagens terapêuticas existentes ainda representam um grande risco, expondo o doente a efeitos adversos indesejados. Esta doença tem, assim, um grande impacto na vida dos indivíduos. As doenças crónicas exigem aptidões específicas dos doentes, como a própria capacidade de lidar com a doença e a gestão da terapêutica (1). Estudos indicam que os doentes crónicos apresentam uma maior predisposição para distúrbios psicológicos comparativamente a uma população saudável, sendo que, quanto mais sintomática for a doença, maior a probabilidade de haver consequências a nível da saúde mental. Fatores como a dor, limitações físicas e a frequência de exacerbações, sejam progressivas ou episódicas, são potenciais geradores de um impacto negativo na saúde mental e bem-estar geral dos doentes (2,3). Assim, sabendo o impacto das doenças crónicas na vida dos doentes, coloca-se como hipótese o desenvolvimento de doenças mentais, mais especificamente a depressão, em doentes que sofram da DII, patologia esta que por vezes é considerada de difícil gestão terapêutica e até mesmo social, aquando as suas exacerbações, devido ao seu teor de imprevisibilidade, incurabilidade, risco de cirurgia, sintomas graves e efeitos adversos da terapêutica. O objetivo desta monografia é estudar e aprofundar a possível ligação bidirecional entre as doenças inflamatórias intestinais e as perturbações mentais, como a depressão. Esta hipótese de uma ligação bidirecional provém de ambas as patologias partilharem uma via imuno-inflamatória, em que se verifica uma ativação do sistema imunitário e do desenvolvimento de um processo inflamatório, por estímulo do stress oxidativo presente. Para além disto, as doenças mentais e as DII também partilham fatores de risco ambientais, comportamentais e genéticos. O stress oxidativo é um processo biológico que ambas as doenças possuem, podendo estar presente em ambas como fator etiológico ou como fator preponderante de exacerbações, representando uma complicação do desenvolvimento e agravamento da patologia. Para a comunidade científica esta ligação permanece por esclarecer, quer sejam as doenças psiquiátricas que precedem as doenças inflamatórias intestinais, atuando como um fator etiológico das mesmas, ou se, pelo contrário, demonstram um comportamento de sequela, como uma consequência das DII (4).

O linfoma difuso de grandes células B é atualmente, um dos tipos mais comuns dos linfomas não Hodgkin. É uma malignidade muito agressiva das células B que consiste na rápida proliferação das mesmas. Este linfoma, representa cerca de 30%-60% dos linfomas não Hodgkin. Um dos fármacos mais utilizados no tratamento desta doença é o Rituximab, um anticorpo monoclonal que tem como alvo específico o antigénio CD20 expresso na superfície das células B normais e células linfoides B neoplásicas. No entanto, embora este medicamento já tenha mostrado resultados muito bons no tratamento do linfoma difuso de grandes células B, é possível melhorar o uso clínico do Rituximab através de um tratamento mais individualizado. Neste trabalho, foram aplicados os princípios da modelagem farmacocinética populacional a fim de investigar as tendências farmacocinéticas do Rituximab numa determinada população. O objetivo era caracterizar a farmacocinética deste fármaco utilizando o modelo TMDD, aproximações Quasi-equilibrium e Quasi steady-state, o modelo de ligação irreversível, e ainda, os modelos que têm como base a concentração e a taxa de eliminação dependentes do tempo. A principal função dos modelos que exibem TMDD é descrever os processos biológicos nos quais a ligação do fármaco ao alvo influencia significativamente a farmacodinâmica e a farmacocinética. A abordagem para este estudo foi utilizar o software NONMEM 7.3 de modo a obtermos o melhor modelo. Neste estudo, foram incluídos 29 pacientes que tenham sido recentemente diagnosticados com linfoma difuso de grandes células B. Todos receberam 8 ciclos da terapêutica R-CHOP a cada 3 semanas. Depois de testar todos os modelos descritos acima e comparar o seu objective function value (OFV) e o Akaike’s information criterion (AIC), concluímos que o melhor modelo e o que descreve melhor os dados farmacocinéticos nesta população foi um modelo Quasi steady-state. Além disto, após chegarmos ao modelo ideal, analisámos a associação entre o ksyn e a progressão da doença, e também, simulámos as concentrações de Rituximab e de recetor livres no organismo, para este modelo. O próximo passo para desenvolver este estudo seria analisar os efeitos das restantes covariáveis específicas de cada doente, para desenvolver um modelo completo que possa ser usado para prever os parâmetros farmacocinéticos de um doente.

A saúde é das condições mais importantes na vida de todos, no entanto a saúde e o bem-estar não se traduz numa ida ao médico ou na realização de um exame, é também poder ter acesso a medicamentos e tratamentos de forma rápida e eficaz. Sendo por isto, o acesso a medicação uma condição que tem uma afetação na qualidade de vida das populações. E é neste sentido que surge este relatório em que pretende perceber quais as áreas em Portugal continental que estão mal servidas por farmácias comunitárias. Assim permitindo identificar desertos de farmácias, perceber quais as áreas melhor e pior servidas ao nível regional e identificar possíveis locais para alocação de farmácias, de forma a debelar algumas das más acessibilidades. Para tal, optou-se por mapear as farmácias comunitárias através de métodos de geocodificação e retirar os dados dos censos à subsecção para a caraterização da população. Contudo, a utilização da BGE e BGRI permiti uma abordagem dasimétrica (um conjunto de dados geodemográficos de grande escala), contrariando assim os procedimentos mais comuns onde os dados estatísticos são normalizados com recurso ao uso do solo. Esta abordagem inovadora concede uma análise ao nível do ponto e consequentemente uma modelação mais realista. A semelhança do que se observa no território português ao nível das assimetrias regionais, os desertos de farmácias seguem a mesma linha. Sendo no interior que se verificar uma maior dificuldade de acesso às farmácias, no entanto quando se introduz a variável referente ao meio de deslocação observa-se que grande parte da população a, partir do meio de deslocação automóvel, consegue aceder a uma farmácia com facilidade na maioria das regiões. Porém o mesmo não acontece quando a deslocação é realizada a pé e sobretudo quando esta é realizada pela a população mais idosa. A abordagem dasimétrica permite uma minuciosidade verificando ao nível das subseções aquelas que apresentam mais dificuldades de acesso a farmácias. A partir da identificação dos desertos de farmácia e da realização de um índice de vulnerabilidade social, é cruzada a informação dos desertos com as áreas com uma maior vulnerabilidade social concedendo a possibilidade de identificar novos locais para alocação de farmácias, que acontece sobretudo nas regiões interior/norte. Portanto, é notório que é necessário olhar para esta questão pois existe debilidades na rede de acessibilidades a farmácias, onde a faixa etária dos idosos é mais prejudicada e as regiões no interior mais afetadas. A revisão de certas medidas e a criação de novas será uma reflexão necessária a fazer de modo a criar uma rede homogénea e eficaz. Ainda assim é importante referir que a solução não passa apenas pela alocação de farmácias, mas também pela revisão dos seus critérios de alocação e outras soluções como a entrega de medicamentos ao domicílio, pois nem sempre é rentável do ponto de vista económico abrir uma farmácia em certas áreas menos povoadas.

A Diabetes Mellitus é uma condição patológica, caracterizada pela existência de hiperglicémia, resultante da produção inadequada de insulina, e/ou resistência dos tecidos a esta hormona e/ou aumento da gluconeogénese. Esta é classificada segundo o mecanismo fisiopatológico subjacente, pelo que é crucial conhecer os mecanismos que regulam a homeostasia da glucose. A Diabetes Mellitus tipo 2, manifesta-se preferencialmente em adultos, e a primeira abordagem terapêutica desta patologia passa pela alteração do estilo de vida, contudo, sempre que esta se verifique ineficiente, é crucial iniciar-se uma abordagem farmacológica, sendo a Metformina a primeira linha de tratamento. Os objetivos gerais desta monografia passam por aprofundar os conhecimentos acerca dos mecanismos de ação deste fármaco, determinar o papel dos péptidos intestinais na homeostasia da glucose e identificar o potencial terapêutico de uma dieta rica em proteínas nesta patologia. A pesquisa bibliográfica teve por base a pesquisa de artigos científicos nas bases de dados Pubmed e SciELO, tendo sido aplicados descritores científicos, critérios de inclusão e limitadores de pesquisa Estudos contemplando o papel da Metformina, concluíram que esta fomenta a diminuição da gluconeogénese e glucogenólise hepática e também a sensibilização dos tecidos periféricos à insulina. Para além da sua atividade hepática, a Metformina atua também no intestino. Este fármaco é absorvido na superfície apical dos enterócitos intestinais, através de transportadores identificados em estudos recentes. Recentemente, o papel de alguns péptidos intestinais na regulação da homeostasia da glucose, tem ganho interesse investigacional. Estudos reforçam o papel modulador de um transportador de péptidos específico, o PepT1, que através da deteção de proteínas no lúmen intestinal, regula os níveis de glucose sanguínea, podendo este constituir uma nova estratégia terapêutica para esta patologia. Nos últimos anos, verificou-se um aumento da procura por dietas ricas em proteína, existindo um crescimento no número de estudos que se debruçam sobre a manutenção dos níveis de glucose, após uma refeição rica em proteínas. Assim, existe ainda um leque muito vasto de mecanismos que podem ser alvo de investigação, com intuito de serem formuladas novas estratégias terapêuticas para a Diabetes Mellitus 2.

A falta de saneamento básico, condições de higiene, ou acesso a água potável são problemas a nível mundial com consequências nefastas para a saúde pública, devido à ingestão e utilização de água contaminada com microrganismos. No âmbito dos objetivos para o desenvolvimento sustentável para 2030 torna-se essencial encontrar soluções para contornar estes problemas de saúde pública, sendo importante a aplicação de métodos mais eficazes na deteção de microrganismos na água. Consequentemente, será possível atuar mais rapidamente no tratamento da água e prevenir surtos de doenças como é o caso da diarreia causada pela ingestão de água contaminada com E.coli. Com este objetivo, são discutidos os fatores e as técnicas que contribuem para a melhoria da qualidade da água, bem como a suas vantagens e limitações. Entre elas constam a cloração e a sua monitorização em conjunto com a análise microbiológica da água por métodos de cultura e deteção rápida. Atualmente as normas estabelecem os métodos baseados em cultura como o método de referência para a análise microbiológica da água. No entanto estes métodos apresentam níveis de rapidez insatisfatórios na obtenção de resultados e consequentemente na eficácia de prevenção de surtos. Neste âmbito, torna-se necessário a implementação de técnicas com resultados mais rápidos e fiáveis como é o caso da reação de polimerização em cadeia quantitativa (qPCR). Esta revisão fornece uma descrição atualizada dos princípios gerais, vantagens e limitações da qPCR assim como os parâmetros de validação da mesma. Este método demonstrou ser uma técnica muito eficaz, com níveis de sensibilidade e precisão elevados que ao identificar e quantificar simultaneamente o organismo alvo consegue obter resultados rápidos e fiáveis de modo a tomar medidas preventivas e corretivas. Por esta razão é proposta a adoção desta técnica como método de referência para a monotorização microbiológica da água. Existem diferentes variantes da técnica de qPCR como a reação de polimerização em cadeia multiplex (multiplex-PCR), nested PCR e o PCR digital (dPCR) que permitem adaptar-se às diferentes necessidades de deteção de microrganismos. No entanto, é necessário padronizar os protocolos qPCR para obter concordância relativamente aos procedimentos a adotar nos diferentes laboratórios, sendo necessário a validação dos métodos adotados.