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Os ácidos biliares são produtos do catabolismo do colesterol, que existem no organismo humano sobre a forma livre ou conjugada, nomeadamente com as moléculas taurina ou glicina, e desempenham inúmeras funções, com particular destaque ao nível da digestão das gorduras e na sinalização química de diversos processos endógenos. As separações convencionais de ácidos biliares via HPLC-MS/MS usam solventes acídicos na composição da fase móvel, contendo ácido fórmico ou ácido acético, com o objetivo de diminuir a polaridade e ionização das suas cadeias laterais. As separações cromatográficas convencionais promovem uma ordem de saída de acordo com o grupo conjugado ou forma livre de cada ácido biliar (tauroconjugados, glicoconjugados e livres), sendo que dentro de cada grupo os ácidos biliares aparecem por ordem de polaridade do seu núcleo esteróide. A nova separação proposta neste trabalho usa uma fase móvel composta por quatro solventes: isopropanol, acetonitrilo, acetato de amónio a 10 mM e água, que ao substituir a componente aquosa acídica por uma básica, potencia a ionização das moléculas (aumentando o sinal em MS/MS, em modo negativo) e altera a ordem de saída dos ácidos biliares, passando esta a ser determinada pelo número de grupos hidroxilo dos compostos e da sua posição relativamente ao plano médio da molécula. Com o estudo e aplicação de diversas composições percentuais da fase móvel, e com recurso ao software de otimização JUMP, foi obtida uma composição otimizada da fase móvel que melhor permite a separação dos ácidos biliares, através da diferença dos tempos de retenção entre os compostos di-hidroxilados (ácido quenodesoxicólico e ácido desoxicólico), nas suas formas conjugadas com taurina e glicina. Essa otimização permite definir uma composição de fase móvel robusta que, mesmo sofrendo pequenas variações percentuais de cada um dos seus componentes, não afeta a qualidade da separação. A otimização estatística baseia-se em Modelos Response Surface (RSM), suportados por sistemas de equações quadráticas a quatro incógnitas (composição dos quatro componentes da fase móvel), partindo de um design-of-experiments (DoE) I-Optimal com o objetivo de reduzir o número de experiências necessárias à otimização.

As terapias avançadas começam a ser parte importante do universo terapêutico. No entanto, para que os seus benefícios possam ser valorizados na prática clínica é necessário que todos os desafios que lhes vão sendo impostos sejam superados. Compreender o que impede mais medicamentos de terapia avançada de chegarem ao mercado ou de serem utilizados mesmo após terem obtido a Autorização de Introdução no Mercado é fulcral para obter estes benefícios de que os doentes necessitam para melhorar a sua sobrevivência e qualidade de vida maioritariamente em doenças sem alternativas terapêuticas de relevo. Este trabalho começou assim por abordar a melhoria da eficiência da investigação clínica, que nos é apresentada como uma “aresta que precisa de ser limada” nestes, como em outras classes de medicamentos. A investigação clínica, particularmente através dos ensaios clínicos, além de fundamental para que qualquer medicamento ou vacina obtenha uma Autorização de Introdução no Mercado, pela demonstração da sua segurança e eficácia, apresenta desafios que têm vindo a ser ultrapassados, no que se refere à obtenção de dados de eficácia e segurança, que possam confirmar uma relação benefício-risco favorável. Além disso, os ensaios clínicos pragmáticos e os estudos observacionais são uma fonte importante de dados que podem ajudar a garantir a sua permanência no mercado ao fornecer evidências que justifiquem o seu financiamento. Esta evidência inclui a demonstração de efetividade comparativa terapêutica proveniente de dados do mundo real. Nesta monografia foi descrito e analisado o percurso dos medicamentos de terapia avançada, desde a submissão do pedido de Autorização de Introdução no Mercado até ao estado atual de comercialização, permitindo recolher os insucessos ocorridos. Os insucessos incluem desistências dos pedidos por parte dos requerentes, projetos de parecer negativos atribuídos pelo Comité das Terapias Avançadas e retiradas do mercado. Foram também obtidos, descritos e analisados os motivos que justificaram tais opções que impediram o acesso a estes medicamentos. Finalmente, ouvimos uma especialista clínica que utiliza estas terapias em Portugal, para reforçar nas conclusões deste trabalho, dimensões fundamentais clínicas, regulamentares e de planeamento e organização dos sistemas de saúde, que possam garantir a utilização destas terapias maximizando o seu benefício-risco.

O glioblastoma é um tumor cerebral do Sistema Nervoso Central extremamente agressivo, com sobrevivência limitada e poucas opções terapêuticas. A terapia convencional consiste na ressecção cirúrgica, seguida de radioterapia e quimioterapia adjuvante com Temozolamida. Os doentes com glioblastoma têm pouca esperança de vida e mesmo depois do tratamento, a recorrência do tumor é frequente. Novas terapias que podem melhorar o tratamento e prognóstico atuais estão sob desenvolvimento. As terapias pioneiras englobam imunoterapia, viroterapia e terapias direcionadas. A imunoterapia estimula o sistema imunitário do doente contra o tumor, o que pode ser conseguido através de imunoterapia adotiva, vacinação e inibição dos checkpoint imunitários. A viroterapia reside na atividade oncolítica dos vírus para detetarem células tumorais e destruírem-nas. As terapias direcionadas têm em consideração as várias vias que se encontram normalmente desreguladas e que o tumor utiliza para crescer e sobreviver, como as vias dos recetores das tirosina quinases/fosfatidilinositol 3-quinase/proteína quinase ativada por mitogénios (RTK/PI3K/MAPK), p53 e retinoblastoma. Ao identificar as proteínas e os genes que contribuem para a proliferação tumoral, podemos restringir o crescimento tumoral com a ajuda de pequenas moléculas inibidoras, anticorpos monoclonais e conjugados de fármaco-anticorpo. Uma vez que o glioblastoma se trata de uma doença fatal, novas opções de tratamento são imperativas para melhorar a qualidade de vida e a sobrevivência dos doentes. O objetivo desta monografia é analisar o futuro dos tratamentos contra o glioblastoma e abordar as terapias inovadores que se encontram em investigação. Apesar de promissoras, assuntos relacionados com a barreira hematoencefálica, o microambiente e heterogeneidade do tumor são grandes desafios ainda a superar e que serão também abordados mais à frente.

O estudo centra-se na criança, na família e na relação de parentalidade numa situação de divórcio. O objectivo foi compreender como a parentalidade é vivida pelos pais após o divórcio. Na escolha dos participantes privilegiou-se: ser separado/divorciado, ter pelo menos um filho em idade de creche/ jardim-de-infância antes e após a separação/divórcio e residir no distrito de Santarém. Aos seis ex-casais seleccionados colocaram-se questões acerca da relação de parentalidade e do dia-a-dia da criança. Optouse por uma investigação qualitativa. o instrumento de recolha de dados foi a entrevista, questionando-se individualmente os participantes. Os resultados revelaram que os pais se preocupam com: as consequências psicológicos do divórcio nos filhos; a flexibilidade e a organização da rotina diária das crianças mesmo quando não partilhadas por ambos. a parentalidade é vista como a satisfação das necessidades básicas da criança, nomeadamente, as de afecto, confiança e segurança, bem como uma educação com valores e regras. os pais revelaram ser difícil cuidar e educar do filho num divórcio, afirmando que esse desafio é facilitado quando ambos estão juntos.

O crescente conhecimento das relações farmacocinéticas/farmacodinâmicas (PK/PD) dos fármacos e as suas alterações farmacocinéticas em grupos específicos de doentes, aumentou o interesse na monitorização terapêutica de fármacos, TDM do inglês “Therapeutic Drug Monitoring”. A TDM é uma prática clínica que consiste na determinação das concentrações séricas dos fármacos e na análise dos parâmetros PK/PD, com o objetivo de alcançar concentrações plasmáticas dentro da margem terapêutica alvo, diminuindo os riscos de toxicidade e maximizando a eficácia terapêutica. Neste sentido, e de forma a otimizar os resultados clínicos e o tempo despendido pelos profissionais de saúde em atividades de cálculo de elevada complexidade, novos softwares “user-friendly” de TDM têm sido desenvolvidos nas últimas décadas. Neste trabalho foi realizada a comparação de cinco softwares de TDM, três dos quais comerciais, MwPharm++, InsightRx, DoseMeRx, e dois gratuitos, NextDose e TDMx. Estes softwares utilizam o método Bayesiano e baseiam-se em modelos populacionais para a previsão de doses. A comparação entre os cinco softwares, foi realizada através da análise da literatura disponível e dos resultados obtidos a partir da avaliação realizada por 22 especialistas em TDM. O desempenho destes softwares foi avaliado em 8 categorias: 1) “user friendliness”; 2) suporte; 3) aspetos computacionais; 4) modelos populacionais; 5) qualidade e validação; 6) privacidade e segurança de dados; 7) criação de relatórios e 8) custos. Todos os softwares obtiveram um bom desempenho na maioria das categorias, mas no global, o software InsightRx foi o que obteve melhores resultados, (83%), apesar de muito próximo do software MwPharm++ (82%), apresentando um melhor desempenho ao nível do suporte e da criação de relatórios. Por outro lado, os softwares que apresentaram um menor desempenho foram os softwares gratuitos, NextDose e TDMx. Com este estudo, concluiu-se que cada software tem a sua particularidade, não existindo um software perfeito, tratando-se, portanto, de uma área em constante desenvolvimento e atualização. Deste modo, a escolha por determinado software deve considerar as principais diferenças entre as opções disponíveis no mercado, os critérios mais relevantes, o fim a que se destina e as preferências/prioridades definidas pelo utilizador final.

A mitocôndria é um organelo celular multifuncional, determinante para a sobrevivência, diferenciação e morte celular. A necessidade de desenvolvimento de moduladores de certas funções das mitocôndrias é reforçada pela disrupção na homeostasia mitocondrial, evidenciada por uma lista extensa de patologias. A disfunção mitocondrial está presente em doenças mitocondriais raras, como consequência primária de mutações hereditárias, e em doenças comuns adquiridas num contexto multifatorial associado ao envelhecimento, nomeadamente doenças neurodegenerativas, doenças metabólicas, cardiovasculares e neoplásicas. Fazem parte deste conjunto complexo de alterações celulares, os eventos de heteroplasmia, alterações na proteostase, stress oxidativo, alterações no fluxo de nutrientes e iões como o cálcio, acumulação de mitocôndrias fragmentadas, alterações no perfil de fatores de transcrição da biogénese mitocondrial e diminuição da capacidade de fosforilação oxidativa. Neste âmbito, a modulação de fatores que regulam a biogénese mitocondrial tem como objetivo incrementar a função do organelo através da promoção da expressão de componentes mitocondriais e, portanto, um melhor desempenho e adaptação bioenergética, promovendo, deste modo, mecanismos de proteção e reparação celular. A biogénese mitocondrial é um processo regulado por uma rede de cascatas de sinalização que convergem na ativação do co-ativador PGC-1α, o principal regulador do processo, e que resultam na ativação de efetores de transcrição mitocondrial NRF1, NRF2 e TFAM, e subsequente expressão de proteínas mitocondriais. Este processo exige a coordenação entre as mitocôndrias e o sistema de transcrição nuclear. O aumento da biogénese mitocondrial tem sido estudado no contexto de intervenção farmacológica e não farmacológica, através de modificações de estilos de vida, como o exercício físico e restrição calórica. Muitos dos moduladores abordados ao longo deste trabalho de revisão são fármacos com indicação para síndrome metabólica e patologias relacionadas, e que demonstram ser benéficos em doenças neurodegenerativas e neoplásicas. O desenvolvimento de Inibidores da biogénese mitocondrial ganhou interesse e vantagens terapêuticas em condições onde a proliferação destes organelos favorece mecanismos patológicos, cujo controlo e inibição são determinantes, como são exemplos alguns tipos de tumores.

Os polifenóis encontram-se presentes na nossa dieta, nomeadamente em vegetais, fruta, café, chá e vinho. Estes compostos têm inúmeros efeitos benéficos no organismo humano, após sofrerem metabolização, convertendo-se, por sua vez, em compostos bioativos, a nível intestinal (1). A COVID-19 é uma patologia que engloba manifestações do foro pulmonar, renal, cardíaco e hepático. A sigla COVID-19 representa Corona (CO), Virus (VI), Disease (D), 2019 (19). Sabe-se que a pandemia COVID-19, induzida pela Síndrome Respiratória Aguda Grave do Coronavírus 2 (SARS-CoV-2), tem provocado danos irreparáveis a nível global, social e económico, com um elevado índice de mortalidade (2). Alguns fatores preponderantes para a evolução da doença incluem idade avançada, género masculino e comorbilidades, como hipertensão, diabetes mellitus (DM), obesidade, doenças pulmonares crónicas, cardíacas, hepáticas e renais, tumores, imunodeficiência e gravidez. Possíveis complicações poderão advir como lesão renal aguda (AKI), coagulopatias e tromboembolismo (TE). O desenvolvimento de linfopenia e eosinopenia são indicadores laboratoriais da COVID-19 (2) (3). A SARS-CoV-2 possui uma componente inflamatória muito extensa e variável. Sabe-se que a inflamação é um mecanismo natural de defesa contra agentes patogénicos, a qual se encontra relacionada com variadíssimas patologias, nomeadamente infeções virais. Assim, o stress oxidativo ativará os genes responsáveis pela inflamação, aumentando os fatores de transcrição. A inflamação é, assim, a causa primária para a severidade de uma patologia, sendo deveras importante reduzi-la (4). Curiosamente, existe uma forte e estreita relação entre os polifenóis e inúmeras patologias, inclusive a COVID-19. Os polifenóis regulam a imunidade celular, interferindo na síntese de citocinas pró-inflamatórias e na expressão dos seus genes. Além disso, os polifenóis inibem as enzimas específicas necessárias para a síntese de espécies reativas de oxigénio (ROS) pela xantina oxidase e NADPH oxidase. Estes têm também como função regular positivamente as enzimas antioxidantes endógenas, tais como superóxido dismutase (SOD), catalase e glutationa peroxidase (GPx) (4).

A impressão tridimensional tem vindo a ganhar relevância no desenvolvimento científico e, inevitavelmente, na área farmacêutica. Esta tecnologia permite o desenvolvimento de formulações individualizadas, ajustadas às necessidades do doente e, por isso, pode vir a tornar-se uma ajuda valiosa na área dos medicamentos órfãos. Para além disto, também permite o desenvolvimento de formas farmacêuticas com várias substâncias ativas e/ou diferentes perfis de libertação de fármaco, que poderá vir a permitir um aumento da adesão à terapêutica por parte dos doentes polimedicados. Apesar de atualmente já haver um fármaco impresso aprovado pela FDA desde 2015, o Spritam®, ainda há várias limitações associadas a esta tecnologia, nomeadamente a regulamentação, matérias-primas, controlo do processo e validação do mesmo, controlo de qualidade, estabilidade e a localização na cadeia de fabrico. Quanto à regulamentação, não havendo diretivas regulamentares específicas para esta tecnologia na área farmacêutica, acaba por se adaptar a regulamentação existente. A escolha das matérias-primas é limitada pela capacidade de impressão e a estabilidade físico-química, reduzindo a panóplia de materiais adequados para esta técnica. Para o controlo do processo seria benéfico adaptar um controlo em tempo real optando, preferencialmente, por métodos não destrutivos, pois não sendo esta tecnologia a ideal para produção em larga escala, a perda de qualquer unidade teria um peso negativo significativo no balanço geral do processo. A validação do processo deve ser elaborada de forma a garantir a qualidade, segurança e eficácia do medicamento. Para isso, é necessário validar não só o software, como todo o processo. No controlo de qualidade, mais uma vez, deve-se optar por métodos não destrutivos e selecionar, pelo menos, um para avaliar o sucesso da impressão, sendo que pode ser utilizada o Quality by Design como uma ferramenta para otimizar o processo. A estabilidade, tal como nos outros processos, também deve ser testada e a localização da impressão tridimensional no ciclo do medicamento é outra questão levantada, uma vez que tanto poderá ter um papel na farmácia hospitalar ou comunitária, como na indústria farmacêutica ou, já numa hipótese remota, na casa do doente.

A COVID-19, causada pelo SARS-CoV-2, deu origem a uma pandemia a nível mundial. Esta pandemia criou um profundo impacto na saúde pública e inúmeros desafios, inclusive ao nível da prevenção e tratamento da infeção por HIV devido à interrupção da prestação de cuidados nestes doentes, bem como da terapêutica e vacinação em indivíduos coinfetados. Existem cerca de 38 milhões de pessoas infetadas pelo HIV que se encontram em risco de coinfeção pelo SARS-CoV-2. O impacto da coexistência destas duas infeções ainda continua por esclarecer, uma vez que a evidência existente é controversa. Por um lado, existe evidência do aumento de gravidade e mortalidade por COVID-19 em pessoas infetadas pelo HIV. Por outro lado, alguns estudos concluíram que a taxa de morbilidade e mortalidade não difere dos indivíduos infetados apenas com SARS-CoV-2. O papel da terapêutica antirretrovírica mantém-se também incerto na prevenção/tratamento da COVID-19, sabe-se, contudo, que indivíduos com doença estável por HIV poderão ter uma melhor resposta à COVID-19. Existem ainda muitas incertezas nesta temática. É necessário assim realizar mais estudos com um maior número de indivíduos coinfetados com HIV/SARS-CoV-2, de modo a perceber o verdadeiro impacto do HIV e da terapêutica antirretrovírica na evolução da COVID-19, assim como estudos que incluam pessoas com infeção não estável por HIV ou que não façam terapêutica antirretrovírica e sem comorbilidades de modo a eliminar possíveis fatores de confundimento. O desafio da gestão do indivíduo coinfetado passa por averiguar a melhor forma de controlar ambas as patologias. A manutenção da terapêutica antirretrovírica é fundamental para atingir esse objetivo, e ao nível da abordagem de prevenção e tratamento da COVID-19 mantém-se os princípios aplicados à população em geral. É assim crucial fazer mais estudos no que toca à terapêutica e vacinação, não só para descobrir novas opções de tratamento da COVID-19, como também fortalecer a evidência da terapêutica existente em indivíduos com infeção estável por HIV e avaliar o impacto da vacinação em doentes imunossuprimidos.

A população mundial idosa tem crescido significativamente, o que traz consigo novos desafios assistenciais. Nesse contexto, os Cuidados Continuados (CC) - um conjunto de serviços de saúde e cuidados pessoais - têm como objetivo garantir cuidados às pessoas que apresentam limitações na capacidade de autocuidado e que estejam em situação de dependência. Em Portugal, a Rede Nacional de Cuidados Continuados (RNCCI), representa a operacionalização dos CC. Mais de 80% da população utilizadora da RNCCI tem 65 ou mais anos. Os idosos apresentam elevadas prevalências de multimorbilidade pelo que a polifarmácia é frequente. Acresce que ao envelhecimento estão associadas alterações à resposta farmacológica, logo, o risco de Reações Adversas a Medicamentos (RAMs) e de Problemas Relacionados com Medicamentos (PRMs) aumenta. A identificação de Medicamentos Potencialmente Inapropriados (MPIs) pode reduzir a incidência de RAMs e de PRMs. Os Formulários Farmacoterapêuticos (FFTs) são documentos que reúnem informações sobre medicamentos e estabelecem normas prescritivas, e demonstram ter impacto na qualidade da farmacoterapia através do aumento da segurança e eficácia. Assim, este trabalho teve como objetivo a avaliação de uma amostra de FFTs utilizados na RNCCI quanto à sua adequação à população geriátrica. Foram caracterizados 4 FFTs e para a identificação de MPIs foram utilizados os seguintes critérios explícitos: critérios de Beers, lista PRISCUS, critérios de Poudel, lista EU(7)-PIM e critérios de Winit-Watjana. A classificação dos medicamentos foi realizada de acordo com o sistema Anatomical Therapeutic Chemical (ATC). Os FFTs analisados abrangem 30,39% do total nacional de unidade da RNCCI e cerca de 40,13% do total nacional de camas. Metade do conjunto de medicamentos pertencem ao Sistema Nervoso (20,7%), Tracto Alimentar e Metabolismo (16,1%) e Sistema Cardiovascular (13,2%). Os critérios explícitos aplicados identificaram 199 MPIs, excluídas as duplicações - critérios de Beers (n=158; 79,4%); critérios de Winit-Watjana (n=99; 49,7%); lista EU(7)-PIM (n=68; 34,2%); critérios de Poudel (n=43; 21,6%); lista PRISCUS (n=35; 17,6%). Dada a prevalência de MPIs detetada na amostra de FFTs analisada (199/433medicamentos, 45,95%), parece existir potencial de melhoria dos FFTs utilizados na RNCCI quanto à sua adequabilidade à população geriátrica.

The purpose of this study is to contribute to the knowledge on the impact of common European Portuguese (EP) phonetic-phonological processes in second language (L2) learners. It is well established that L2 listening is a complex process, and that the most common difficulties among L2 learners are related to speech segmentation and word recognition. Due to the occurrence of connected speech processes, sounds are altered and the word boundaries can be hard to determine. Vowel reduction within and across word boundaries is usually described as a very frequent process in EP. The reduction of vowels is even more evident in spontaneous speech, e.g. the word 'telefone' (jtifi'foni] in the citation form, 'telephone') can be produced as [t'fon]. The interplay between these processes can be particularly impactful for L2 learners, in word recognition. Furthermore, this correlation is scarcely studied in a classroom setting. The present study explores the impact of vowel reduction and connected speech processes in word recognition tasks from isolated words to continuous speech. Furthermore, it aims to understand the main difficulties that L2 learners, at the intermediate levei B 1, experience dealing with these phenomena. Lastly, it will contribute to understand not only the acquisition of vowel reduction and connected speech processes but also whether L2 learners could cope with them. Therefore, it was designed a set of perception experiments involving these phenomena in increasing degrees of difficulty: single word identification without (i) and with vowel reduction (ii); word identification with simple (iii) and complex connected speech processes (iv). The experiments were conducted in an ecological setting of an intensive Portuguese course, of the intermediate levei B 1, at the University of Lisbon. A contrai group of EP native speakers also performed the experiments. The overall scores revealed a decreasing tendency: (i) 94%; (ii) 65%; (iii) 31 %; (iv) 16%. The results reveal that word recognition is compromised due to the connected speech processes. Vowel reduction and the consequent deletion of segments also affects the recognition of isolated spoken words even in read speech. The didactic outcomes of the experiments are relevant to contribute to the design of a proposal of a set of listening exercises focused on the practice of these phonetic-phonological phenomena. The sequence is based on the use of Computer-Assisted Language Learning (CALL) technology, and includes two games and a set of perception exercises in which songs are also used as input.

A presente dissertação tem como objetivo estudar a importância e o peso do disfarce dialetal em casos de Fonética Forense, nomeadamente se um disfarce bem realizado permite esconder os traços característicos do dialeto nativo de um falante. De um total de sete falantes, foram realizadas 13 gravações (uma para a falante de referência, e duas para cada falante do português padrão) de leitura de frases para a realização de duas tarefas por parte dos falantes de Lisboa (a gravação do falante do dialeto de Baixo Minho e Douro Litoral foi usada como exemplo para os restantes participantes): uma primeira leitura no seu dialeto nativo; e leitura das frases imitando o melhor possível, e com base na referência dada, o dialeto alvo. Na análise das gravações foram tidas várias variáveis em consideração, como os formantes, fricção, oclusão, explosão e variação dos valores dos formantes na produção dos segmentos alvo e característicos do dialeto de Baixo Minho e Douro Litoral. Apesar das produções corretas de alguns dos traços característicos do dialeto alvo, os falantes não conseguiram esconder o seu dialeto nativo, principalmente a produção de [ɐj]. Contudo, neste trabalho, a identificação do dialeto nativo só foi possível analisando todos os traços imitados em conjunto, isto é, a análise de um só traço apenas permite afirmar se o falante é ou não nativo desse mesmo dialeto. A identificação do seu dialeto só é possível analisando todos os outros segmentos alvo de análise de forma a ir excluindo os outros possíveis dialetos até ser determinado a variedade dialetal nativa do falante. Resumindo, com este estudo pretende-se identificar que traços característicos do dialeto alvo são mais fáceis de imitar e se a sua imitação permite disfarçar o dialeto nativo de um falante, realçando, desta forma, a importância que o disfarce dialetal tem na construção do perfil do falante e em todo o processo de investigação e judicial em casos forenses, procurando, também, contribuir para o estudo da área da Fonética Forense no Português Europeu.

As Doenças Neurodegenerativas compreendem um conjunto de entidades patológicas de apresentação clínica e fisiopatologia muito diversas, com uma prevalência crescente na sociedade moderna. A acentuada perda neuronal nestas doenças parece refletir os efeitos cumulativos de múltiplos fenómenos patológicos, incluindo a neuroinflamação, agregação de proteínas, stress oxidativo e disfunção mitocondrial. Atualmente, reconhece-se que a neurodegeneração ocorre, em parte, na sequência da perturbação do ambiente neuronal e da perda consequente de homeostasia no Sistema Nervoso Central (SNC). As células da glia, principalmente a microglia e os astrócitos, são reconhecidas como tendo uma contribuição vital para a excitabilidade neuronal, plasticidade sináptica e metabolismo energético, em muito ultrapassando o conceito de serem meros elementos do tecido conjuntivo entre neurónios. Estas desempenham um papel crítico no diálogo intercelular e na manutenção do equilíbrio entre a neuroproteção e a neurodegeneração. Neste sentido, a microgliose e a astrogliose reativas apresentam-se como características patológicas major, contribuindo para um estado exacerbado de inflamação que tende a persistir e a desencadear degeneração neural. A presente monografia procura consolidar o conhecimento e a investigação científica relativos à biologia glial no contexto de algumas das mais comuns doenças neurodegenerativas, como a Doença de Alzheimer, Doença de Huntington, Doença de Parkinson e Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA). É realizada uma abordagem centrada na diversidade e funções dos distintos tipos celulares da glia encontrados no SNC e nos principais fenómenos associadas a tais doenças, com foco nos papéis desempenhados pela microglia e pelos astrócitos, a par da complexa relação estabelecida entre ambos. Mais detalhadamente, identificam-se as consequências associadas à disfunção glial nas funções homeostáticas no âmbito das quatro doenças neurodegenerativas supracitadas, com enfâse particular na Doença do Neurónio Motor. Adicionalmente, indicam-se potenciais biomarcadores das células gliais, no contexto da ELA, bem como as perspetivas futuras relativas à investigação de estratégias terapêuticas.

A Esclerose Múltipla é uma doença neurológica que afeta principalmente jovem adultos em idade reprodutiva, com uma proporção de mulheres para homens de aproximadamente 3: 1. Atualmente, há um número crescente de Medicamentos Modificadores Da Doença disponíveis para o tratamento da Esclerose Múltipla, o que significa que os profissionais de saúde que lidam com Esclerose Múltipla devem estar preparados para discutir assuntos de gravidez e fornecer aconselhamento apropriado para a utilização destes fármacos. Para o aconselhamento da doente com Esclerose Múltipla é fundamental reunir informações sobre os efeitos dos Medicamentos Modificadores Da Doença em questões relacionadas à gravidez, portanto, é importante classificar os tratamentos modificadores da doença de acordo com seu potencial de risco associado à gravidez e impacto no feto. Como alguns tratamentos são contraindicados na gravidez, há necessidade de contracetivos; felizmente, a maioria dos métodos contracetivos parecem ser seguros para doentes com Esclerose Múltipla. O interferão beta e o acetato de glatirâmero podem ser mantidos até que a gravidez seja confirmada e durante a gravidez após ponderação do risco-benefício individual. Além disso, em doentes com Esclerose Múltipla altamente ativa, o benefício de continuar o natalizumab durante a gravidez pode exceder o risco da recorrência da doença. O efeito dos sintomas da Esclerose Múltipla, como Espasticidade, Fadiga e Dificuldade em Andar, na qualidade de vida pode ser profundo, e o tratamento farmacológico é um componente essencial na gestão destes sintomas. No entanto, estes tratamentos só devem ser utilizados durante a gravidez se o possível benefício superar o risco para o feto.

A doença de fígado gordo não alcoólico é uma doença complexa e progressiva, definida pela presença de esteatose em, pelo menos 5% dos hepatócitos, na ausência de causas secundárias, como o consumo alcoólico excessivo. É considerada uma manifestação hepática da síndrome metabólica e abrange diversas condições, desde a esteatose simples, esteatohepatite, a forma mais grave da doença quando já se verifica inflamação, fibrose e cirrose, podendo evoluir para carcinoma hepatocelular. A sua prevalência é estimada em 25% da população adulta mundial, aumentando a par com a obesidade e a diabetes. Vários fatores contribuem para o seu desenvolvimento e progressão, como fatores genéticos, ambientais e metabólicos, funcionando em conjunto na patogénese da doença. Após confirmação do diagnóstico, por métodos de imagem ou biópsia, é iniciado o tratamento, sendo a perda de peso e redução dos fatores de risco a primeira indicação, através da modificação do estilo de vida, com alteração da dieta e a prática de exercício físico. Estas alterações são difíceis de manter e concretizar, sendo necessária a introdução de medidas farmacológicas. Até ao momento não existe nenhum medicamento com aprovação para esta indicação terapêutica, apesar do número crescente de ensaios clínicos realizados. Visto a fisiopatologia da doença de fígado gordo não alcoólico envolver vários fatores e vias, uma abordagem terapêutica com diferentes alvos, onde se combinam medicamentos, pode ser uma boa estratégia. A terapêutica ideal pode, também, evoluir para uma terapia personalizada, devido à grande variação inter-doentes, adequando o fármaco a cada doente. Existem ainda muitos desafios e um grande caminho a percorrer, apesar de muitos fármacos terem apresentado resultados encorajadores. Em 2020, foi proposta a alteração da designação de doença de fígado gordo não alcoólico para Doença de Fígado Gordo Associada a Disfunção Metabólica, um termo mais abrangente que descreve as doenças hepáticas associadas ao metabolismo, enfatizando a importância da disfunção metabólica no desenvolvimento da doença.

O uso de Closed System Drug Transfer Devices (CSTDs) começou no início dos anos 2000. O principal objetivo destes dispositivos é assegurar uma redução da contaminação aquando da preparação de medicamentos potencialmente perigosos. Estudos relatam que a exposição ocupacional de profissionais de saúde a estes medicamentos pode levar a graves problemas, pelo que há a necessidade de assegurar a proteção dos indivíduos envolvidos. A utilização de CSTDs durante a preparação e administração destes medicamentos potencialmente perigosos, tem se revelado capaz de reduzir a exposição ocupacional a estes medicamentos por parte não só dos profissionais de saúde envolvidos no procedimento, como os farmacêuticos, enfermeiros, técnicos de farmácia, mas também dos empregados de limpeza das zonas de preparação. Para além desta principal vantagem, existe a possibilidade destes dispositivos aumentarem o prazo de utilização de alguns medicamentos, uma vez que através da utilização destes sistemas fechados existe a possibilidade de garantir a esterilidade, o que poderá contribuir para a redução do desperdício dos mesmos. No entanto, são também levantados alguns problemas decorrentes da utilização de CSTDs, que podem gerar graves problemas clínicos para o doente. Nomeadamente, subdosagem dos doentes devido a volumes retidos no dispositivo e a possibilidade da sua utilização gerar partículas e estas serem administradas inadvertidamente. A nível económico as vantagens da sua utilização dependem de vários fatores, e os resultados de vários estudos diferem nas suas conclusões. Um dos principais desafios à utilização destes dispositivos é a falta de regulamentação específica relacionada com a sua utilização e a sua performance. Isto também contribui para uma maior dificuldade na harmonização da informação disponível, uma vez que estes dados ainda não foram bem estabelecidos. Tendo em conta o referido acima, é claro que os benefícios e desafios da utilização destes dispositivos ainda não estão bem estabelecidos, uma vez que a literatura existente apresenta resultados heterogéneos. Assim, nesta monografia vão ser avaliados os aspetos mais relevantes relativos às possíveis vantagens, desafios, regulamentação e outros aspetos relacionados com a segurança, qualidade e eficácia do uso dos CSTDs, tendo em conta o importante papel do farmacêutico em garantir estes critérios.

Ao considerarmos os desenvolvimentos tecnológicos, económicos, sociais e culturais que a sociedade sofreu ao longo dos últimos anos, torna-se inevitável a integração das tecnologias nas diversas áreas, nomeadamente na saúde. Existe hoje, um acesso enorme a conjuntos de dados nunca acessíveis no passado e que têm o potencial de alterar a forma como a gestão dos cuidados de saúde se processa a nível global. As tecnologias da saúde têm a capacidade de facilitar a prevenção, o diagnóstico, o tratamento e a monitorização de doenças, levando a melhores resultados em saúde. A saúde digital surge assim como um termo abrangente, que desempenha um papel importante no fortalecimento dos sistemas de saúde e tem sido desenvolvida com o objetivo de criar infraestruturas de tecnologia de informação e comunicação para a saúde. Tem, portanto, o intuito de promover o acesso equitativo e universal aos benefícios que esta tecnologia pode trazer aos doentes. No entanto, as tecnologias digitais trazem vários desafios, sendo o principal a questão que se levanta sobre como fazer a sua regulação, uma vez que parte do software é considerado dispositivo médico e outra parte é considerada como meio para o diagnóstico clínico. Deste modo, para que seja possível tirar o maior proveito destas tecnologias, é necessário que haja investimento por parte dos governos para possibilitar as mudanças nos sistemas digitais, para que estes sejam seguros e fiáveis. É ainda imperativo compreender que a saúde digital surge como um meio complementar aos sistemas de saúde e não como um substituto dos métodos atuais. As tecnologias usadas na saúde podem complementar os processos utilizados na investigação, nos ensaios clínicos, nas consultas ou nas avaliações de mercado, por forma a fornecer mais informação sobre a segurança e uso de um produto médico.

O cobre é um metal que se pode encontrar na natureza em estado nativo, tendo sido extraído e trabalhado pelo Homem desde os tempos pré-históricos. A sua descoberta e utilização, assim como o conhecimento das suas propriedades tem contribuído para o desenvolvimento da nossa civilização, tornando-se cada vez mais valioso e com inúmeras aplicações. É um oligoelemento essencial para a maioria dos organismos vivos, e a sua importância a nível estrutural e funcional relaciona-se com as funções metabólicas de uma serie de enzimas que são dependentes deste metal, como a citocromo-c oxidase, a lisil oxidase, a ceruloplasmina, a dopamina-β-monooxigenase, entre outras. Associadas à alteração do metabolismo do cobre, existem algumas desordens genéticas, onde a Doença de Menkes e a Doença de Wilson constituem os exemplos mais relevantes. A doença de Menkes é uma doença multissistémica letal do metabolismo do cobre. As principais manifestações são a neurodegeneração progressiva e distúrbios do tecido conjuntivo, aliadas a alterações do cabelo, que se torna frágil, fino, quebradiço e de cor acinzentada clara. Esta doença hereditária recessiva está ligada ao cromossoma X, fazendo com que a maioria dos doentes seja do sexo masculino. A Doença de Menkes ocorre devido a mutações no gene ATP7A. ATP7A é uma proteína transmembranar dependente de energia, que tem como funções o transporte de cobre através das membranas celulares. Estes doentes morrem geralmente antes do terceiro ano de vida. Não existe cura para a doença, mas o tratamento precoce com o complexo cobre-histidina pode corrigir alguns dos sintomas neurológicos. A doença de Wilson é um distúrbio autossómico recessivo causado por mutação no gene ATP7B, com consequente comprometimento da excreção biliar de cobre. A acumulação de cobre, primeiro no fígado, depois no cérebro e noutros tecidos, produz manifestações clínicas que podem incluir, entre outros, distúrbios hepáticos, neurológicos e psiquiátricos e oftalmológicos. A deteção precoce é fundamental porque tratamentos iniciados tardiamente têm um risco muito maior de resultados clínicos desfavoráveis. O teste genético torna-se impraticável devido à grande quantidade de mutações que foram identificadas, por isso, o diagnóstico depende essencialmente de um conjunto de testes laboratoriais associados às manifestações clínicas. Os tratamentos farmacológicos precisam durar toda a vida. Atualmente, o tratamento consiste na administração de agentes quelantes, os quais podem promover uma deterioração clínica adicional em alguns doentes tratados, e/ou sais de zinco.

O cancro tem umas das incidências mais elevadas a nível mundial, sendo também uma das doenças com a taxa de mortalidade mais elevada. A investigação no campo da terapia antitumoral bem como ensaios clínicos que testem novos medicamentos são um grande alvo de investimento no setor da saúde. No entanto, há um grande número de doentes que desenvolvem tumores que resistem aos tratamentos indicados para as condições que apresentam. Por este motivo, há a necessidade de continuar a procurar alternativas aos compostos utilizados na terapia anticancerígena e de estudar os mecanismos em que atuam. Um dos mecanismos alternativos atualmente a ser explorado é a inibição de sistemas redox. As espécies reativas de oxigénio (ROS) são moléculas derivadas do oxigénio que são formadas em todas as células, maioritariamente nas mitocôndrias. Quando em níveis moderados, estas espécies têm um papel importante na sinalização e modulação de vários mecanismos na célula, mas quando em concentrações mais elevadas, as ROS podem levar a danos no ADN e morte celular. Os sistemas redox são maioritariamente compostos por enzimas e proteínas com propriedades antioxidantes/redutoras que são responsáveis, entre outras coisas, por auxiliarem na eliminação de ROS. Em células cancerígenas, estes sistemas veem a sua atividade aumentada devido aos níveis elevados de ROS que aparecem devido a alterações no metabolismo da célula. No entanto, a atividade dos sistemas redox pode atrapalhar o mecanismo de alguns agentes antitumorais que provocam um aumento dos níveis de ROS para despoletar a morte celular, inibindo o desenvolvimento tumoral. Ao inibir a atividade antioxidante nas células cancerígenas, os níveis de ROS podem atingir o limite necessário para desencadear mecanismos de apoptose. Esta a razão pela qual os inibidores de sistemas redox se tornaram numa alternativa que pode ser explorada na descoberta de novos compostos terapêuticos. Esta monografia contem uma revisão da teoria dos sistemas redox, focando os sistemas da Tiorredoxina (Trx) e da glutationa (GSH), para que se possa compreender melhor os mecanismos envolvidos na sua ação, particularmente no cancro, bem como a linha de pensamento por trás do desenvolvimento de potenciais moléculas inibidoras. São destacadas também algumas das moléculas já desenvolvidas que mostraram atividade inibitória nestes sistemas, bem como os avanços em ensaios e estudos clínicos.

Produção aditiva ou impressão em três dimensões é um processo relativamente novo na área de saúde. Este é baseado na transformação de um modelo digital num objeto físico tridimensional. Esta tecnologia começou a ser explorada nos anos 60, mas a sua investigação na área dos cuidados de saúde só começou a ser explorada em 2008. Esta tecnologia tem ganho muita relevância desde que o primeiro medicamento impresso em 3D foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA). Desde aí, muitos investigadores têm estudado e desenvolvido novos produtos farmacêuticos produzidos a partir de impressão 3D. A implementação desta tecnologia em larga escala é muito promissora por poder trazer vantagens que com os medicamentos produzidos através das técnicas tradicionais não seriam possíveis. A capacidade de produzir um número reduzido de medicamentos a pedido e o facto de que fazer alterações nos medicamentos pode necessitar apenas de alterações a nível do seu design original e não da máquina, facilita o processo de fabricar diferentes produtos de acordo com as necessidades do utente. Desde dose personalizada a diferentes formas, cores e sabor, a produção aditiva pode tornar possível atingir uma medicação completamente individualizada. Os desafios que se enfrentam nesta tecnologia estão maioritariamente relacionados com problemas técnicos de fabrico, segurança e legislação. Para além destes fatores, a implementação desta tecnologia em larga escala levanta muitas questões e diferentes possibilidades que poderão criar grandes alterações no setor farmacêutico, tanto a nível de indústria como a nível do utente. Com o desenvolvimento de cada vez mais recente tecnologia e a interligação entre diferentes áreas, surge um leque de novas opções para investigar e desenvolver. O setor farmacêutico ainda tem imenso para desenvolver no que toca a impressão 3D, de forma a melhorar os cuidados de saúde e tornar os planos de medicação mais centrados no utente.