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A tuberculose, causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis, é considerada um grave problema de saúde pública no mundo, por ser uma doença fatal que é facilmente transmitida de pessoa a pessoa. A TB pode afetar vários órgãos e por isso está dividida em TB pulmonar e TB extrapulmonar. Os seus sintomas mais comuns são febre, tosse, perda de peso, fadiga e suores noturnos. A sua incidência tem vindo a diminuir em Portugal, mas nos países subdesenvolvidos ainda é a principal causa de morte. O elevado número de mortes provocado pela tuberculose nestes países pode ser devido a uma dosagem inadequada e regimes de tratamento incompletos, assim como o aparecimento de estirpes multirresistentes e extensivamente resistentes, que por serem mais difíceis de tratar obrigam a um prolongamento do período de tratamento, dificultando, deste modo, a adesão à terapêutica. Os fármacos utilizados no tratamento da tuberculose sensível a fármacos são os mesmos há várias anos, sendo eles a isoniazida, a rifampicina, a pirazinamida e o etambutol. Para o tratamento da tuberculose resistente a fármacos, as guidelines recomendam a utilização de 4 fármacos, três pertencentes ao grupo A (levofloxacina ou moxifloxacina, bedaquilina e linezolida) e pelo menos um do grupo B (clofazimina, e cicloserina ou terizidona). Se o regime não puder ser composto apenas por agentes dos Grupos A e B, os agentes do Grupo C (etambutol, delamanida, pirazinamida, imipenem–cilastatina ou meropenem, amicacina (ou estreptomicina), etionamida ou protionamida, e ácido p-aminosalicilico são adicionados para completá-lo. Recentemente, houve alguns progressos com avanços significativos, com a aprovação pelas agências reguladores de novos medicamentos (bedaquilina, delamanida e pretomanida) e o aparecimento de outros agentes que se encontram em desenvolvimento pré-clínico e clínico para o tratamento das estirpes resistentes. Este trabalho surge no sentido de perceber quais foram os avanços terapêuticos mais recentes na TB, assim como compreender as relações estrutura-atividade das novas moléculas recentemente aprovadas, as em desenvolvimento e também o seu mecanismo.

Este trabalho, cujo tema é “Estratégias de motivação na disciplina de Economia numa Escola Secundária”, tem como objectivo reflectir sobre um conjunto de estratégias que permitam estimular os alunos a participar activamente e de forma interessada nas aulas desta disciplina. O estudo em causa foi realizado na disciplina de Economia, com os alunos do 10.º ano do curso de Ciências Socioeconómicas da Escola Secundária de Carcavelos, onde realizei a minha prática de ensino supervisionada. Ao longo do meu trabalho com a turma observei que nela coexistiam alunos bastante activos e participativos e alunos passivos e nada participativos. Parecia haver alunos que conheciam a realidade socioeconómica que os rodeia e que por essa razão se envolviam e interessavam pela disciplina, querendo sempre intervir na aula para relatar as suas experiências, ao passo que outros se mostravam bastante apáticos e algo desinteressados. Perante o exposto, a problemática de ordem curricular que pretendo aprofundar consiste em “Como promover a motivação dos alunos em turmas onde coexistem alunos bastante activos e participativos com alunos passivos e pouco interventivos? Como estimular estes últimos a participar activamente e de forma interessada no decorrer da aula?” Na minha opinião todas as sugestões para a “resolução” desta questão poderão ser importantes para os próprios alunos e para a turma em geral. Se conseguir encontrar estratégias que incentivem e estimulem os alunos a gostar da disciplina e a participar, certamente terão melhor aproveitamento. Será importante para mim, enquanto mediadora/facilitadora de aprendizagens, conseguir fazer com que estes alunos se sintam mais motivados pela disciplina e pela própria vontade de aprender.

O termo doenças neurodegenerativas abrange várias doenças com fisiopatologias diferentes, mas que têm como ponto comum a degeneração progressiva e a morte de neurónios, que resulta em fenómenos de ataxia ou demência. Neste grupo de doenças incluem-se a doença de Alzheimer (DA), a doença de Parkinson (DP), a esclerose múltipla (EM) e a esclerose lateral amiotrófica (ELA). Na última década, o interesse pelo microbioma intestinal e a sua influência nos processos fisiológicos cresceu exponencialmente, verificando-se que a sua ação transcende o intestino e se estende a outros órgãos, nomeadamente o cérebro através do eixo microbioma-intestino-cérebro (EMIC). O microbioma está envolvido não só em processos relacionados com a homeostase energética, o metabolismo, a atividade imunológica, a sinalização endócrina e a saúde do epitélio intestinal, mas também com o desenvolvimento neurológico e comportamental. Deste modo, devido ao envolvimento que o microbioma tem na saúde do hospedeiro, em situações de alterações no equilíbrio do microbioma podem ser desencadeados processos fisiopatológicos, nomeadamente stress oxidativo e neuroinflamação que podem resultar na degeneração e morte de neurónios. Por esta razão, o microbioma, em estado de disbiose, está cada vez mais implicado na modificação da suscetibilidade para a progressão de doenças neurodegenerativas. Desencadearam-se vários estudos no sentido de avaliar e caracterizar o microbioma intestinal de indivíduos diagnosticados com as diferentes doenças neurodegenerativas, sendo que foram obtidos alguns resultados muito promissores, no entanto, alguns resultados foram contraditórios em virtude da complexidade e interindividualidade do microbioma. É ainda necessária alguma cautela na interpretação dos dados obtidos até à data, no entanto, com os avanços tecnológicos e com a utilização de métodos de investigação mais robustos e reprodutíveis, é expectável que, no futuro, a modulação do microbioma seja frequentemente utilizada na profilaxia e terapêutica das diferentes doenças neurodegenerativas.

A electroquimioterapia consiste na administração de citostáticos, local ou sistemicamente, em combinação com a administração de electroporação celular, de modo a aumentar a permeabilidade da membrana celular e a facilitar a entrada do fármaco [1]. Isto permite a multiplicação da toxicidade dos quimiofármacos que entram nas células tumorais, sem os efeitos adversos sistémicos habituais [2]. Esta abordagem é altamente eficaz, principalmente no tratamento paliativo de cancro localizado na pele e tecido subcutâneo, como o melanoma [2]. Apesar dos seus benefícios, demonstrados em várias séries publicadas, sobretudo na Europa, esta abordagem é ainda pouco utilizada em Portugal, não existindo normas de orientação para a sua aplicação, sobretudo fora do contexto puramente paliativo. Este Trabalho consiste na análise e descrição de casos clínicos de melanoma maligno localmente avançado e recidivante, em que a electroquimioterapia foi utilizada como abordagem terapêutica única, permitindo a conservação do membro durante um longo período de tempo. Como base para a sua realização, recorrer-se-á, essencialmente, a entrevistas clínicas de duas doentes com diagnóstico de melanoma maligno, cujos dados serão complementados com os respetivos processos clínicos. Para uma melhor abordagem e compreensão do tema, realizar-se-á uma breve revisão teórica, com consulta de literatura específica sobre a electroquimioterapia e a sua aplicação no melanoma.

As mutações no gene da Glucocerebrosidase (GBA) são consideradas o fator de risco genético mais comum para o desenvolvimento de Doença de Parkinson (PD). Doentes com PD associada a mutações no GBA (GBA-PD) apresentam uma evolução de doença mais rápida, associada a declínio cognitivo. A estimulação cerebral profunda (DBS) tornou-se uma opção terapêutica chave na abordagem à PD. No entanto, está associada a um aumento do risco de declínio cognitivo mais rápido. Neste trabalho, realizou-se uma revisão sistemática da literatura e analisou-se um cohort nacional para avaliar os resultados da DBS no fenótipo motor e não motor de doentes GBA-PD. Na revisão sistemática, foram selecionados quatro estudos, incluindo um total de 61 doentes. Relativamente à avaliação motora, todos os estudos revelam benefício da DBS. Relativamente à cognição, todos os estudos sugerem uma maior deterioração cognitiva em GBA-PD, apesar de nem todos os doentes GBA-PD desenvolverem défices cognitivos. Para analisar o fenótipo motor e não motor pós-DBS num cohort nacional de GBA-PD, realizou-se um estudo retrospetivo que comparou doentes GBA-PD com iPD, e ainda um estudo que avaliou os doentes GBA-PD em 4 condições de medicação e estimulação. Neste estudo, foram incluídos 18 doentes (8 GBA-PD vs 10 iPD). Os resultados mostraram um MDS-UPDRS III em StimON/MedON significativamente superior em GBA-PD em comparação com iPD pós-DBS (GBA-PD 40.19.1 vs iPD 28.811.2 (p=0.050)) em tempos de follow-up semelhantes. No entanto, DBS foi eficaz em GBA-PD, já que se identificou um benefício motor significativo comparando StimOFF/MedOFF com StimON/MedOFF (p=0.0260). No mesmo follow-up pós-DBS, a avaliação do MMSE não mostrou diferenças significativas entre GBA-PD e iPD. Para além disso, 5 dos 8 (62,5%) dos doentes GBA-PD apresentavam MMSE > 27. Assim, o nosso estudo não apoia a exclusão de doentes GBA-PD de tratamento com DBS.

A terapia com células CAR-T consiste na modificação genética de células T autólogas para expressarem à sua superfície um recetor antigénico quimérico que irá ser direcionado para um antigénio alvo, resultando na eliminação do tumor devido à atividade citotóxica das células T. Atualmente existem mais de 500 ensaios clínicos a decorrer em todo o mundo em que o objeto de estudo são as células CAR-T para o tratamento de tanto tumores hematológicos como para tumores sólidos que têm demonstrado resultados altamente promissores. Destes ensaios clínicos resultaram a aprovação de 5 produtos utilizando esta tecnologia, desses 5, apenas 3 estão, até ao momento, aprovados na Europa. Existem 4 gerações de células CAR-T, sendo que, os medicamentos aprovados todos são pertencentes à segunda geração. No entanto, a evolução das gerações está linearmente relacionada com o aumento da eficácia desta terapêutica. Porém, existem limitações inerentes a esta terapia, tanto a nível do processo de produção como a nível de toxicidade, sendo por isso, muito importante a investigação contínua nesta área. Por enquanto, a produção é um processo demorado e tem um elevado custo associado. Relativamente à toxicidade, esta terapia está associada a efeitos adversos graves como é o caso da síndrome de libertação de citocinas e a neurotoxicidade, sendo imperativo aumentar o seu perfil de segurança. Contudo, existem estratégias que têm como objetivo aumentar a segurança da utilização desta terapia. Até ao momento, os fármacos desenvolvidos e aprovados apenas são indicados para tumores hematológicos, tendo vindo a demonstrar resultados notáveis. Porém, os resultados dos ensaios clínicos para os tumores sólidos não são tão promissores, uma vez que as células CAR-T estão sujeitas a uma série de obstáculos para encontrar, entrar e sobreviver no tumor e tornar esta terapia eficaz. Esta terapia tem um mundo de possibilidades relativamente às suas perspetivas no futuro, destacando-se o sistema de células SUPRA CAR, as células CAR-NK e ainda a terapia “off-the-shelf”. A introdução no mercado destas terapias é avaliada pelas agências regulamentares do medicamento por um processo acelerado de modo a disponibilizá-la rapidamente a quem necessita, sendo rigorosamente monitorizada após a sua aprovação.

O melanoma cutâneo é o principal responsável pela mortalidade atribuída a cancro da pele, e embora não seja o que apresenta maior incidência, esta tem aumentado de forma constante nos últimos anos. De entre os fatores de risco que contribuem para o desenvolvimento do melanoma destaca-se a exposição à radiação ultravioleta que é o principal foco da prevenção primária desta doença. O melanoma resulta da proliferação anormal de melanócitos e a sua progressão engloba diferentes lesões, desde o nevo melanocítico benigno até ao melanoma metastático, constituindo um processo complexo que não segue uma via de evolução única. De acordo com o local anatómico, aspeto morfológico, padrão de crescimento, e mutações o melanoma pode ser classificado em quatro subtipos principais: melanoma de extensão superficial, lentigo maligno, acrolentiginoso e nodular. A identificação das vias de sinalização implicadas no desenvolvimento e progressão do melanoma é fundamental para auxiliar decisões terapêuticas e a investigação de possíveis alvos moleculares, sendo de destacar o papel da via MAPK e PI3K-AKT. O diagnóstico baseia-se na inspeção visual de lesões pigmentadas que pode ser auxiliada pela dermatoscopia e é confirmado pela realização de uma biópsia excisional/completa. Na última década verificou-se uma mudança na abordagem terapêutica do melanoma com a aprovação de fármacos inibidores dos checkpoints imunitários (ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab) e terapia dirigida com inibidores tirosina cinase BRAF e MEK (dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, encorafenib/binimetinib) que melhoraram significativamente a sobrevivência destes doentes face ao tratamento padrão até então com dacarbazina. Como tal, atualmente estes fármacos constituem opções terapêuticas de primeira linha no tratamento adjuvante aliado à excisão cirúrgica, bem como no tratamento sistémico da doença avançada ou metastática. A sua introdução na prática clínica é acompanhada de desafios, nomeadamente os possíveis eventos adversos que em muito diferem dos associados à quimioterapia, os custos e o surgimento de resistência primária e adquirida que torna fundamental a investigação de biomarcadores de modo a identificar os melhores padrões de tratamento para cada doente tendo em vista a medicina personalizada.

The biochemical effects of hydroxychloroquine, ivermectin, azithromycin molecules, and the zinc cation on functional properties of human erythrocyte will be presented. Among a wide range of therapeutically applications attributed to hydroxycloroquine the anti-inflammatory role will be herein highlight as well as for the azithromycin. The intervention of the ivermectin molecules into cell abortion mechanism of the virus replication will be described. The action of hydroxychloroquine, ivermectin, azithromycin molecules, and of zinc cation to prevent the spread and the replication SARS2-CoV2 Virus, as a first therapeutic approach for Covid-19 symptomatic patients, will be the aim of the present opinion.

A situação em que se encontra o atual sistema carcerário brasileiro é muito conhecida ; o Brasil possui uma das maiores populações carcerárias do mundo, perdendo somente para os EUA e para a China Diante do complexo quadro de violação sistemática dos direitos fundamentais em que são submetidas a s pessoas inseridas no sistema carcerário brasileiro, o problema que se pretende responder nesta investigação é: A Corte brasileira possui legitimidade para acolher a tese nascida na Colômbia, denominada estado de coisas inconstitucional e fazer a correção desta sedizente falha estrutural a ponto de interferir nos demais poderes? Levando em consideração a atuação da corte constitucional brasileira ao decidir sobre a omissão inconstituci- onal, a presente investigação tem como objetivos buscar a legitimidade de atuação da justiça constitucional e identificar possíveis limites para o acolhimento da tese do estado de coisas inconstitucional. A dissertação utiliza se como metodologia a pesquisa qualitativa com análise de conteúdo. Alguns precedentes serão escolhidos e estudados com o intuito de identificar se a decisão contida na ADPF nº 347 trouxe um novo modelo de paradigma de omissão inconstitucional realizando se um comparativo crítico da evolução do conceito inicialmente definido.

O tecido ósseo caracteriza-se por uma capacidade autorregenerativa ímpar, completa e contínua. Porém, quando defeitos ósseos causados por distúrbios significativos na homeostase tecidual tomam grandes proporções, este processo autorregenerativo torna-se insuficiente. Além disso a população está cada vez mais envelhecida, sedentária e obesa constituindo sérios fatores de risco para o desenvolvimento de doenças ósseas associadas à insuficiência autorregenerativa e a morbilidade e mortalidade elevadas. Assim, torna-se imperativo descobrir abordagens estratégicas que visem a substituição, remodelação e regeneração óssea. Os "scaffolds" ósseos têm sido usados com sucesso como enxertos ósseos há muitos anos. Contudo, estratégias recentes de engenharia de tecido ósseo pretendem explorar a sua multifuncionalidade através da veiculação de fármacos. As doenças ósseas podem ser particularmente difíceis de tratar devido à não-vascularização da cartilagem adjacente, pelo que a administração de fármacos direcionada ao osso pode apresentar vários benefícios. Os mais conhecidos são as concentrações elevadas locais de fármaco, a diminuição do "uptake" sistémico e consequente minimização de efeitos adversos enquanto se assegura um espaço para crescimento de tecido ósseo novo e saudável. Apesar da evolução científica, poucos estudos incidem no uso de "scaffolds" ósseos como sistemas de veiculação de fármacos. Consequentemente, este trabalho tem como objetivo efetuar uma revisão da literatura sobre o uso de "scaffolds" ósseos como sistemas de veiculação de fármacos e assim reforçar o seu potencial para aplicações clínicas. Primeiramente, são apresentadas as propriedades que tornam um "scaffold" ósseo ideal para a veiculação de fármacos. Seguidamente, são descritos os distintos grupos de biomateriais, os diferentes processos de fabrico e de incorporação de fármacos. Posteriormente, é discutido o interesse terapêutico dos "scaffolds" como sistemas de veiculação de fármacos em cinco doenças ósseas - osteomielite, osteoporose, osteoartrite, osteossarcoma e metástases ósseas. Por fim, são examinados os desafios desta possível abordagem terapêutica e as perspetivas futuras. Embora os "scaffolds" ósseos apresentem benefícios terapêuticos ao agirem como sistemas de veiculação de fármacos, é necessário efetuar mais investigações pré-clínicas e clínicas para fortalecer a sua compreensão e permitir a tradução de evidência experimental na prática clínica. O descompasso entre a evolução científica e a regulamentação permanece como um dos principais desafios futuros.

Nowadays, most countries consider assessment for learning a challenge towards a more inclusive school. Their adherence to the idea may be consensual but the practices don’t seem to express this desire yet. Many teachers have been wondering whether there is an appropriate minimum age for students to reflect upon their actions, along with their teacher, so to overcome difficulties. This article reports a study that seeks to understand assessment practices, developed for five and eight year old students, particularly in the use of feedback in the development of portfolios and of worksheets in the classroom, as well as the contributions of those learning practices. This study followed an interpretative approach and was carried out in Portugal with a group of kindergarten children and a group of Grade 2 children. The data was collected from classroom observations and documents analyses. The final results evidence that, regardless of age, students are capable of reflecting on their present actions and of deciding about future actions. However, while five year old students consider the feedback as part of their learning process, eight year old students are pretty much aware of what is right or wrong. School experience seems to contribute effectively to a certain idea of assessment and of more traditional forms of communication in teaching. Thus, assessment for learning can be developed with students of any age and the sooner they start to experience it for themselves the better it will be for their learning.

Introdução: A cirurgia de estimulação cerebral profunda (DBS) é uma intervenção neurocirúrgica não ablativa atualmente utilizada para o tratamento de doenças do movimento (Doença de Parkinson, Tremor essencial e Distonia), bem como epilepsia refratária e perturbação obsessivo-compulsiva. Embora seja uma importante ferramenta terapêutica, a implantação cirúrgica dos sistemas de DBS acarreta o risco de complicações, tais como hemorragia intracraniana, infeção, edema peri-elétrodo, e migração ou posicionamento incorreto do elétrodo. A neuroimagiologia desempenha um papel essencial na avaliação dos doentes com elétrodos implantados, sendo utilizada para identificar ou excluir a presença de complicações pós-operatórias. Objetivo: O objetivo deste trabalho consistiu no estudo dos achados imagiológicos pós-operatórios da cirurgia de estimulação cerebral profunda. Métodos: Efetuou-se uma análise retrospetiva dos achados imagiológicos pós-operatórios em exames de tomografia computorizada e ressonância magnética de doentes submetidos a DBS no Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, utilizando-se a base dados Byme ® para identificar e selecionar os doentes elegíveis para o estudo. Resultados: O estudo incluiu um total de 51 doentes com os seguintes diagnósticos: 37 com Doença de Parkinson (73%), 9 com distonia (18%), 4 com epilepsia (8%) e 1 com tremor essencial (2%). A maioria dos exames de imagem pós-operatórios foram efetuados como parte do protocolo de rotina e apenas uma minoria foi realizada para avaliar complicações e investigar sinais neurológicos focais. O achado imagiológico mais frequente foi a pneumocefalia (69%), seguida de edema peri-elétrodo (14%) e hemorragia intracraniana (12%). A migração do elétrodo e infeção foram achados raros. Conclusão: Este estudo realça a importância da neuroimagiologia no diagnóstico e avaliação das complicações pós-operatórias da DBS, estando em consonância com os dados previamente conhecidos relativamente ao baixo risco de efeitos adversos deste procedimento.

Esta Dissertação pretende abordar a importância da racionalidade no âmbito da espiritualidade cristã. Visa lançar um olhar sobre os cristãos dos primeiros séculos, com o intuito de perceber como esse diálogo entre a fé a razão se iniciou e passou a estar presente na vida dos apóstolos e no seio das comunidades cristãs. Aborda igualmente a razão da prática litúrgica, que constitui uma das principais expressões da vida cristã. A necessidade de argumentos lógicos e convincentes, tendo em vista uma justificação racional e persuasiva da fé cristã, permitiu o aparecimento das apologias, “defesas” da fé que possibilitaram ao mesmo tempo, a produção de uma sólida identidade cristã. Este trabalho estabelece conexões entre a importância da razão, da “sabedoria divina”, o conhecimento e a retórica, contextualizada na dinâmica do “Espírito”, ou Logos encarnado, o “Verbo” de Deus. As fontes utilizadas para a elaboração deste trabalho são: a Bíblia, a Didaqué e as Apologias de Justino “Mártir”.

Acute pancreatitis is a severe systemic disease triggered by a sterile inflammation and initial local tissue damage of the pancreas. Immune cells infiltrating into the pancreas are main mediators of acute pancreatitis pathogenesis. In addition to their antimicrobial potency, macrolides possess anti-inflammatory and immunomodulatory properties which are routinely used in patients with chronic airway infections and might also beneficial in the treatment of acute lung injury. We here tested the hypothesis that the macrolide antibiotic azithromycin can improve the course of acute experimental pancreatitis via ameliorating the damage imposed by sterile inflammation, and could be used as a disease specific therapy. However, our data show that azithromycin does not have influence on caerulein induced acute pancreatitis in terms of reduction of organ damage, and disease severity. Furthermore Infiltration of immune cells into the pancreas or the lungs was not attenuated by azithromycin as compared to controls or ampicillin treated animals with acute experimental pancreatitis. We conclude that in the chosen model, azithromycin does not have any beneficial effects and that its immunomodulatory properties cannot be used to decrease disease severity in the model of caerulein-induced pancreatitis in mice.

A acne vulgaris é das doenças dermatológicas mais frequentes a nível mundial, afetando praticamente toda a população em pelo menos alguma fase da sua vida. É uma doença crónica e inflamatória com diferentes lesões e graus de gravidade que afeta maioritariamente a face, tórax e dorso. Possui também uma elevada complexidade a nível psicossocial que pode dar origem a estados depressivos e de isolamento social, sendo necessário terapêuticas efetivas que vão desde tópicas a sistémicas como é o caso da isotretinoína. A isotretinoína é considerado o fármaco mais efetivo e com menos taxa de reincidência para o tratamento da acne em casos moderados que não respondem à antibioterapia oral e como primeira opção para casos de acne graves ou muito grave. Além disso, a sua indicação terapêutica não se verifica apenas no acne, sendo prescrita noutras patologias dermatológicas. No entanto, é um fármaco que exige várias medidas a serem tomadas pelo doente antes, durante e após o fim da terapêutica. Consequentemente, é necessário os seus utilizadores efetuarem análises laboratoriais, nomeadamente, um hemograma completo, a enzima creatinina fosfocinase e ao perfil lipídico e hepático. Além disso, a isotretinoína é um fármaco com efeitos teratogénicos. Os efeitos adversos relacionados com a terapêutica é o que gera mais preocupações e numerosos ensaios clínicos em torno deste fármaco. Os mais comuns são a nível mucocutâneo e oftalmológico, depois existem revisões de efeitos gastrointestinais, neuromusculares, osteoarticulares, hematológicos, cardiovasculares e psiquiátricos. Considerando, os doentes que são mais vulneráveis aos efeitos secundários da isotretinoína através do seu histórico pessoal e familiar, estes podem beneficiar da sua ação terapêutica ao serem feitas algumas alterações, como a introdução de regimes de baixas dosagens. No entanto, pode sempre existir casos de doentes que não possam fazer uso da sua ação terapêutica devido a certas patologias pré-existentes. Contundo, apesar da controvérsia que existe, a isotretinoína é um fármaco com um perfil de eficácia e segurança bastante elevado mas que necessita de certas precauções.

Quaternized vinyl- and alkynyl-pyridine reagents were shown to react in an ultrafast and selective manner with several cysteine-tagged proteins at near-stoichiometric quantities. We have demonstrated that this method can effectively create a homogenous antibody-drug conjugate that features a precise drug-to-antibody ratio of 2, which was stable in human plasma and retained its specificity towards Her2+ cells. Finally, the developed warhead introduces a +1 charge to the overall net charge of the protein, which enabled us to show that the electrophoretic mobility of the protein may be tuned through the simple attachment of a quaternized vinyl pyridinium reagent at the cysteine residues. We anticipate the generalized use of quaternized vinyl- and alkynyl-pyridine reagents not only for bioconjugation, but also as warheads for covalent inhibition and as tools to profile cysteine reactivity.

A doença inflamatória intestinal (IBD), incluindo a colite ulcerosa e a doença de Crohn, é um distúrbio inflamatório crónico e recidivante multifatorial. Embora a incidência global da doença esteja a aumentar de forma exponencial, a etiologia da doença permanece desconhecida. A hipótese mais aceite para a patogénese da IBD envolve uma complexa interação entre fatores genéticos, ambientais, o microbioma e o sistema imunológico que resulta numa exacerbação da resposta imunológica e inflamação intestinal crónica. O microbioma intestinal compreende não só os diferentes microrganismos constituintes do ecossistema intestinal, mas também os genes por eles codificados e metabolitos. O microbioma intestinal, numa situação de saúde, confere diversos benefícios ao hospedeiro relacionados com a proteção contra microrganismos patogénicos, nutrição, metabolismo e maturação do sistema imunitário, estando a sua alteração, e consequente, disbiose associada a diversas patologias, incluindo a IBD. Vários fatores como a idade, dieta, fatores ambientais, higiene e xenobióticos parecem influenciar a microbiota, conferindo uma grande variabilidade intra e interespecífica ao microbioma. As técnicas de profiling, metagenómica, proteómica e metabolómica têm possibilitado um maior conhecimento da composição e função do microbioma, permitindo estabelecer associações entre alterações no composição e função da microbiota e IBD. O conhecimento destas alterações observadas no microbioma não só revelam possíveis alvos terapêuticos, como também possibilitam o seu uso como biomarcadores no diagnóstico e prognóstico da doença e monitorização da resposta terapêutica. A modulação do microbioma emergiu como uma promissora estratégia terapêutica tanto na profilaxia, como no tratamento da IBD. Algumas opções terapêuticas, como o transplante de microbiota fecal, alterações da dieta, probióticos e prebióticos demostraram resultados promissores. Contudo, os estudos apresentados apresentam várias limitações, originando resultados com pouca significância tornando-se necessária a realização de mais estudos padronizados sobre o tema. O conhecimento sobre o microbioma humano contínua a aumentar a um ritmo acelerado. No entanto, a aplicação prática parece estar a dar apenas os primeiros passos.

O melanoma, apesar de apenas corresponder a cerca de 5% dos cancros da pele, é responsável por 90% das mortes provocadas por este tipo de cancro. A alta mortalidade associada ao melanoma maligno metastático pode ter como principal causa o diagnóstico tardio, que na maioria dos casos é feito no estadio IV, no qual já existe presença de metástases à distância. O melanoma maligno metastático, se diagnosticado precocemente, nos estadios I a III, pode ser facilmente tratável, através de remoção cirúrgica eficaz. Em estadios mais avançados, o prognóstico dos doentes é mau, associado a taxas de mortalidade muito elevadas. Durante muitos anos, a única opção terapêutica disponível para doentes com melanoma em estadio avançado era a utilização da combinação de dacarbazina, um agente alquilante aprovado em 1974, com interleucina-2. Mais de 1500 estudos comprovaram que esta opção terapêutica não garantia um aumento na taxa de sobrevivência ou qualquer benefício para os doentes. A ineficácia desta opção deve-se em grande parte aos mecanismos de resistência intrínseca, desenvolvidos pelas células malignas de melanoma. Com o aumento dos conhecimentos moleculares, ocorreram avanços significativos e foram descobertos novos alvos terapêuticos passiveis de serem utilizados como opções terapêuticas viáveis, revolucionando a terapêutica do melanoma maligno metastático. A utilização de imunoterapia com anticorpos monoclonais possibilitou um novo horizonte no tratamento do melanoma maligno, permitindo melhores taxas de sobrevivência e de sobrevivência, mostrando-se mais eficaz do que a quimioterapia. Vários fármacos foram aprovados pela FDA com indicação na terapêutica do melanoma maligno metastático, sendo o primeiro, em 2011, o ipilimumab (anti CTLA-4), seguido do nivolumab e do pembrolizumab (ambos anti PD-1), em 2014. Devido à descoberta de mutações em determinados genes como o gene BRAF, presente numa grande percentagem dos indivíduos, foi possível desenvolver terapêuticas direcionadas como o vemurafenib, dabrafenib ou encorafenib e binimetinib. A descoberta de novas opções terapêuticas, juntamente com os avanços na deteção precoce, o avanço tecnológico das técnicas e dados da biópsia dos nódulos linfáticos e a atualização do estadiamento do melanoma em 2009, alteraram o paradigma do melanoma maligno metastático. O presente trabalho faz uma revisão das opções terapêuticas inovadoras que foram aprovadas desde 2010.

O presente trabalho tem como objetivo primordial, a análise daquela que é a diplomacia Económica de Portugal exercida em Cabo Verde. Abordamos de uma forma sintética as principais linhas de ação da diplomacia portuguesa no contexto Cabo-verdiano, fazendo uma abordagem daqueles que são os aspetos essenciais em volta da cooperação bilateral entre os dois Estados, tais como a importância da AICEP e do Instituo Camões I.P no cotidiano das relações diplomáticas, a importância das empresas portuguesas para a economia de Cabo Verde, bem como do papel relevante que essas mesma empresas assumem no contexto da diplomacia económica e comercial. Outrossim, elencamos uma série de compromissos existentes entre os Governos de Cabo Verde e de Portugal, bem como da sua importância no contexto das relações económicas e comerciais existentes entre ambos Estados, não deixando de lado a importância que tem Portugal para Cabo Verde no concerto das Nações Europeias, mormente a nível da UE, destacando por conseguinte os compromissos internacionais existentes entre Cabo Verde e esta Organização Internacional, bem como do papel significativo que Portugal exerce para Cabo Verde neste domínio. Tendo presente a situação da Economia de Cabo Verde sobretudo face ao choque económico causado pela pandemia do Covid-19, procuramos destacar a relevância das relações económicas de Portugal com Cabo Verde, numa ótica de reposta como forma de minimizar muitas das debilidades de que Cabo Verde infelizmente ainda compadece, através da promoção de empresas portuguesas que operam ou pretendam operar em Cabo Verde, destacando assim a vertente comercial da diplomacia Económica portuguesa exercida neste PALOP.

A Impressão tridimensional (3D) é uma tecnologia aditiva que, através da junção de diversos materiais, camada por camada, permite produzir objetos 3D a partir de dados 3D digitais, o que tem revolucionado diversas áreas, sendo que a dos dispositivos médicos (DMs) não é uma exceção. Os DMs são uma classe diversificada de produtos de saúde que auxiliam na prevenção, diagnóstico, monitorização e estudo de uma doença. O atual Regulamento Europeu relativo aos DMs 2017/745, refere que estes podem pertencer a diferentes classes de risco, ou seja, às classes I, IIa, IIb e III, conforme a sua finalidade e risco intrínseco. DMs de todas as classes podem beneficiar da tecnologia de impressão 3D para reduzir o custo e o tempo de produção, dado que a Impressão 3D permite a utilização de uma enorme variedade de materiais que se podem apresentar como pós e líquidos, tais como cerâmicas, plásticos, polímeros e resinas, bem como de técnicas de impressão, como por exemplo binder jetting, material jetting, material extrusion e vat photopolymerization. DMs de todas as áreas clínicas têm sido desenvolvidos com a tecnologia aditiva. Na cardiologia, modelos específicos da anatomia do coração do doente têm contribuindo para um maior sucesso de cirurgias complexas, nomeadamente em casos de Tetralogia de Fallot. Em ortopedia, scaffolds osteogénicos têm sido produzidos, permitindo resolver fraturas complexas. Na oftalmologia, dipositivos como os óculos com câmara de humidade personalizáveis foram desenvolvidos com sucesso. Em medicina dentária, próteses, implantes dentários, oclusal splints e muitos outros DMs personalizáveis foram desenvolvidos, com enormes vantagens em relação aos DMs produzidos por tecnologia subtrativa. Na urologia também se verificou melhorias de DMs quando produzidos por este tipo de tecnologia, nomeadamente o stent ureteral anti-refluxo. A produção de DMs por impressão 3D, quando comparada com métodos de produção tradicionais, consegue superar em termos de precisão, custo e tempo. Por outro lado, muitos cientistas defendem que a personalização de determinados DMs ainda é um processo muito dispendioso, sendo ainda necessário um maior domínio de softwares, bem como a descoberta de associações de materiais mais suaves em determinados casos. Para que tratamentos e abordagens standard com esta tecnologia sejam alcançados a nível mundial, mais estudos terão de continuar a serem desenvolvidos.