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Central na concepção atual de democracia, o princípio maioritário conheceu algumas das suas raízes pré-ideológicas nas práticas de voto das instituições associativas portuguesas do Antigo Regime, nomeadamente as confrarias (ou irmandades) de leigos e também as academias. Em relação às primeiras, um critério contemporâneo baseado na liberdade de inscrição distinguia as irmandades obrigatórias - as irmandades dos ofícios - das irmandades voluntárias - as irmandades devocionais. Estas últimas são, à partida, aquelas que tiveram maior autorregulação e, portanto, aquelas em que prevaleceram os procedimentos de voto deliberativo e eleitoral. De modo especial, as confrarias experimentaram grande profusão nos séculos XVII e XVIII, envolvendo grande parte da população. Junto com as academias literárias e científicas (também de inscrição voluntária), essas são as instituições associativas da era moderna de que preferencialmente se irá tratar na presente dissertação. Tem-se em apreço o período conhecido como "monarquia absoluta", convencionalmente delimitado entre as cortes portuguesas de 1698 e 1820. A partir de fontes obtidas do espaço geográfico de Lisboa e Estremadura, encontrar-se-ão as formas de decisão coletiva que foram observadas nas instituições associativas em análise, a sua cultura corporativa de voto, na qual estiveram presentes algumas das pré-condições que permitiram o alvorecer da ideologia liberal e da revolução portuguesa de 1820. Esta investigação pretende fornecer referências históricas para o atual debate público sobre a erosão dos sistemas democráticos tradicionais, lembrando que existia uma cultura de voto ainda antes do surgimento da Monarquia Constitucional Portuguesa, pelo que o conceito de democracia não deve ser tomado como estático, pois se refere a uma realidade evolutiva.

As bebidas energéticas têm uma quota de mercado crescente, sendo consumidas não só por indivíduos “saudáveis” como também por indivíduos pertencentes a grupos considerados de risco. Nestes grupos de risco podemos enquadrar crianças, adolescentes e grávidas. O acesso facilitado a este tipo de produtos através das grandes superfícies, bem como uma reduzida regulamentação da venda e apresentação dos mesmos, podem estar associados a um consumo alargado na população e, consequentemente, a comportamentos de risco. Distinguindo ainda bebidas energéticas de entre as bebidas hiperproteicas e hipercalóricas inseridas na alimentação especial, será ainda possível delinear uma separação entre os regimes alimentares em que cada um dos tipos de bebida se poderá inserir. As bebidas energéticas apresentam na sua composição cafeína, mas também outras substâncias como taurina e glucuronolactona. Através da análise das principais substâncias constituintes das bebidas energéticas e da sua interação, é possível identificar e analisar o risco associado, bem como os respetivos mecanismos de ação. Na presente revisão da literatura analisam-se os principais efeitos fisiológicos associados a bebidas energéticas, entre os quais o efeito neuroprotetor, efeitos cardiovasculares, efeitos metabólicos e alterações comportamentais. Será ainda de toda a importância perspetivar qual o impacto do consumo de bebidas energéticas a longo prazo. Isto poderá ser feito através da análise dos padrões de consumo e comportamentos associados, acoplados ao enquadramento legal da venda e consumo das bebidas energéticas. Propõem-se então com o desenvolvimento desta análise agrupar os principais resultados obtidos em estudos sobre os mecanismos de ação dos diferentes componentes das bebidas energéticas e efeitos fisiológicos associados. Com estes dados então relacioná-los aos padrões de consumo e enquadrá-los no consumo por parte de grupos de risco. O propósito é ser possível retirar ilações acerca de quais serão as necessidades de primeira instância a nível da consciencialização da população relativamente consumo de bebidas energéticas e da regulamentação da sua comercialização.

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais comum no mundo. Caracteriza-se pela perda de função progressiva dos neurónios dopaminérgicos na porção compacta da substância negra e pela acumulação de inclusões proteicas denominadas corpos de Lewy e neurites de Lewy. Clinicamente, a doença caracteriza-se por quatro sintomas motores: bradicinesia, rigidez, tremor em repouso e instabilidade postural, associados a uma variedade de sintomas não motores que podem afetar vários sistemas orgânicos, podendo ir desde transtornos de humor até problemas de pele, como a dermatite seborreica e a hiperidrose. As opções terapêuticas atualmente disponíveis incluem tratamento farmacológico, intervenções cirúrgicas, como a estimulação cerebral profunda, palidotomias e talamotomias ou terapêuticas não farmacológicas, como a fisioterapia. O controlo farmacológico dos sintomas motores é feito através da administração de quatro grupos de fármacos principais: levodopa ou agonistas da dopamina, inibidores da monoamina oxidase e da catecol O-metiltransferase, antagonistas não seletivos dos recetores muscarínicos de acetilcolina e antagonistas do recetor N-metil D-aspartato ativado pelo glutamato. No entanto, todas estas opções fornecem tratamento direcionado ao controlo sintomático nos primeiros anos após o diagnóstico, tornando-se menos eficazes à medida que a doença avança. Não existem atualmente terapêuticas disponíveis que previnam o início ou abrandem a progressão da doença de Parkinson. Esta monografia foca-se em potenciais novos alvos terapêuticos, nomeadamente a α-sinucleína, a LRRK2, a PINK1 e a parkin, que, por terem um papel chave na sua fisiopatologia, oferecem a perspetiva do desenvolvimento de novos medicamentos que possam modificar o avanço natural da doença. Estas proteínas têm sido associadas tanto à doença de Parkinson genética quanto à sua forma não genética. Serão abordadas neste trabalho as várias estratégias terapêuticas, atualmente em estudo, que têm como alvo alguma destas quatro proteínas, incluindo alguns compostos já em fase de ensaios clínicos.

Desde a introdução da insulina no mercado que as terapias à base de proteínas têm sido alvo de estudo e desenvolvimento em áreas e doenças, como a oncologia, doenças cardiovasculares, doenças metabólicas e infeciosas. Estes agentes terapêuticos são biomacromoléculas de grandes dimensões, com parâmetros de estabilidade estreitos e com conformações estruturais que lhes conferem especificidade no seu modo de acção e também problemas na sua administração. Fenómenos como a baixa biodisponibilidade devido à degradação enzimática ou imunogenicidade ou à baixa internalização nas células são as grandes razões para a dificuldade da aplicação desta classe terapêutica. A Aplicação de sistemas de veiculação de fármacos (Drug Delivery Systems, DDS) com recurso à nanotecnologia, tem sido uma estratégia para a administração de proteínas. Estes sistemas são transportadores biocompatíveis e biodegradáveis existentes à escala nanométrica que transportam o fármaco, ao local de ação de forma seletiva através da aplicação de ligandos específicos e protegem o mesmo durante o transporte, de modo a evitar a degradação ou desnaturação da proteína, levando a uma libertação prolongada no local de ação. Existem vários tipos de nanopartículas com aplicações e especificidades diferentes que dependem da sua composição e das propriedades como o tamanho, formato, hidrofobicidade e potencial zeta. Estas propriedades são controladas durante a produção do nanotransportador de forma a que a nanopartícula seja a mais adequada ao fármaco. Enquanto na sua constituição estão presentes materiais à escala nanométrica, como os lípidos, os polímeros ou materiais inorgânicos como, por exemplo, a sílica. A aplicação desta tecnologia na administração de proteínas e péptidos terapêuticos tem alcançado resultados promissores, tais como o aumento da biodisponibilidade e da semivida das proteínas em diversos estudos. Atualmente já foram introduzidos no mercado vários medicamentos à base de proteínas recombinadas na qual é aplicada a nanotecnologia nos seus sistemas de veiculação de fármacos.

O Síndrome de Dravet constitui uma encefalopatia epilética que se caracteriza por uma epilepsia grave e resistente ao tratamento, surgindo no primeiro ano de vida sob a forma de crises clónicas, ou tónico-clónicas, geralmente associadas a hipertermia. Após o primeiro ano de vida podem surgir outros tipos de crises, desde ausências atípicas, a mioclonias. O desenvolvimento é geralmente normal até ao ano de vida, altura em que se começa a evidenciar o atraso do desenvolvimento psicomotor da criança. A grande maioria dos casos são causados por mutações de novo do gene SCN1A que codifica um canal de sódio. Isto, aliado a outros fatores ainda desconhecidos, faz com que alguns antiepiléticos (AEDs), nomeadamente os bloqueadores dos canais de sódio, não só sejam ineficazes, como possam ainda agravar o quadro clínico. Assim, este trabalho propõe-se a rever e analisar as opções terapêuticas atualmente disponíveis, bem como, possíveis alternativas futuras destinadas ao tratamento deste síndrome. Para isso, far-se-á uma revisão da literatura mais recente relacionada com o tratamento do Síndrome de Dravet, com o objetivo de se chegar a recomendações fiáveis e úteis para o contexto da prática clínica.

Introdução: Em doentes com icterícia obstrutiva, a evolução da bilirrubina total sérica monitoriza a resposta a uma dada intervenção terapêutica. Os últimos estudos que avaliaram esta cinética foram feitos na década de 1980. Nos últimos 40 anos, observou-se uma grande evolução das intervenções terapêuticas, que se tornaram menos invasivas, mais eficazes e que causam menos morbilidade e mortalidade. Objetivos: Avaliar a cinética da bilirrubina total sérica, em doentes com icterícia obstrutiva e que foram submetidos a descompressão por Colangiopancreatografia Retrograda Endoscópica (CPRE) ou por Duodenopancreatectomia. Métodos: Registámos os valores de bilirrubina de 101 doentes internados no Hospital Garcia de Orta de 01/12/2016 a 30/11/2018. Calculámos uma curva de regressão logarítmica destes valores para chegar a um modelo generalizado. A taxa de redução de bilirrubina pós-intervenção for avaliada. Curvas de Kaplan-Meier foram criadas para analisar a duração do internamento da nossa amostra de doentes. Resultados: A bilirrubina mediana na admissão foi de 6,8 mg/dL com um mínimo de 0,9 mg/dL e um máximo de 27,4 mg/dL. Doentes com neoplasia submetidos a duodenopancreatectomia sem CPRE prévia tiveram a bilirrubina média na admissão com valor mais alto de 16,3 ± 7,9 mg/dL. A taxa de redução nas primeiras 24h pós-intervenção foi de 2,08 mg/dL para doentes com litíase; 4,63 mg/dL para doentes com neoplasia tratados com CPRE; 1,40 mg/dL para doentes com neoplasia tratados com duodenopancreatectomia com CPRE prévia e 7,81 mg/dL nos doentes com neoplasia tratados com duodenopancreatectomia sem CPRE prévia. A duração mediana do internamento foi de 14 dias, variando com o tipo de intervenção (13 dias para doenças tratadas com CPRE, 17 dias para a Duodenopancreatectomia sem CPRE prévia e 36 dias para a Duodenopancreatectomia com CPRE prévia), a etiologia (11 dias para litíase e 17,5 para neoplasia), com o valor de bilirrubina na admissão (11 dias para bilirrubina na admissão <9 mg/dL e 18,5 dias para ≥9 mg/dL) e com a duração de internamento pré-intervenção (9,5 dias se duração pré-intervenção <6 dias e 17 dias se ≥6 dias).Discussão: a Bilirrubina é um marcador sérico usado frequentemente para avaliar o sucesso da drenagem biliar e para monitorizar a recuperação pós-intervenção e o desenvolvimento de complicações. As curvas que descrevem a evolução de bilirrubina após a drenagem biliar presentes na literatura nos anos 1980s apresentam uma redução exponencial, enquanto as nossas curvas são melhor representadas por uma função logarítmica. Apesar disso, as nossas curvas são semelhantes às curvas descritas na literatura, observando uma diminuição rápida nos primeiros dias pós-intervenção e uma taxa de redução inferior no fim do internamento. Isto sugere que as novas intervenções terapêuticas não tiveram um impacto significativo na depuração de bilirrubina.

Nos últimos anos, a Humanidade tem combatido um problema cada vez mais emergente: infeções bacterianas resistentes. O que foi outrora a solução faz agora parte do problema: antibióticos. Muitas espécies bacterianas tornaram-se resistentes a um largo expectro de moléculas e um desses exemplos é o bacilo Gram-negativo Acinetobacter baummannii – um patogénio responsável por infeções respiratórias e da pele em ambiente hospitalar. Os pacientes crónicos e/ou sujeitos a dispositvos médicos invasivos como catétes ou ventiladores e ainda aqueles cujos tratamentos incluem diálise ou terapêutica antimicrobana nos últimos 90 dias, são os que apresentam maior risco de infeção. A. baumannii apresenta um mecanismo de resistência baseado na extrusão de moléculas de antibiótico através das bombas localizadas na sua membrana. Estas bombas são chamadas bombas de efluxo e a sua presença diminui a susceptilibilidade de A. baumannii a algumas fluoroquinolonas como a ciprofloxacina, uma fluoroquinolona de segunda geração com um largo espectro de actividade antimicrobiana. Portugal foi um dos países com as maiores taxas (entre 25% e 50%) de isolados invasivos com resistência a fluoroquinolonas em 2018. O desenvolvimento de novas moléculas requer o uso de tempo e recursos, pelo que é mais vantajoso o desenvolvimento de moléculas que permitam restabelecer o poder antimicrobiano das moléculas já conhecidas e estudadas. No caso das bombas de efluxo, uma das vias possíveis consiste na utilização de moléculas que são denominadas de EPIs – Inibidores das Bombas de Efluxo que aorsentam actividade sinergística com as moléculas de antibiótico através da inativação das bombas de efluxo. As bombas da família resistência, nodulação e divisão celular são uma das famílias em que estão agrupadas os vários tipos de bombas de efluxo, tendo a 1-(1-naftilmetil)-piperazina (NMP) um efeito inibidor nas bombas desta família em A. baumannii. A principal bomba de efluxo nesta bactéria Gram-negativa é a AdeABC e os genes que codificam para esta estrutura tripartida são os genes adeA, adeB e adeC cuja expressão se encontra sob o controlo do sistema de regulação de dois componentes AdeRS. Neste estudo, testámos uma série de análogos de NMP e a sua capacidade para restaurar a atividade da ciprofloxacina em diferentes isolados de A. Baumannii, tendo ainda sido avaliada a expressão dos genes que codificam para estas bombas bem como os respectivos genes reguladores. Demonstrou-se que os EPIs que podiam reconstituir a atividade da ciprofloxacina contra A. baumannii foram aqueles cuja estrutura apresentava a amina deprotegida: . EPIs 2, 6,7 e 8.

O envelhecimento é um processo multifatorial e inevitável que afeta os vários órgãos e sistemas. Decorrente deste, existem várias repercussões a nível funcional que se vão manifestando com o passar dos anos. Um exemplo disso é a diminuição gradual das funções cognitivas, nomeadamente dos processos de memorização e aprendizagem. Assume-se que esta afeção é o resultado de uma diminuição no processo de plasticidade sináptica, derivada de alterações estruturais e moleculares que sucedem com o envelhecimento. Um dos intermediários moleculares deste processo é a interação entre o BDNF e o seu recetor, TrkB-FL. De facto, já se encontra descrita uma diminuição nos níveis deste recetor com o aumento da idade. Contudo não se sabe o mecanismo pelo qual isto acontece. Semelhantemente, esta interação encontra-se perturbada na doença de Alzheimer, onde existe clivagem deste recetor, sendo neste caso mediada por um aumento na atividade dos recetores extrasinápticos de NMDA devido ao Aß. Assim, com este trabalho, propôs-se investigar se a diminuição de TrkB-FL observada no envelhecimento acontece por um mecanismo semelhante ao da doença de Alzheimer, recorrendo para isso à memantina, um antagonista de recetores NMDA. Os resultados aqui apresentados sugerem não haver uma relação com o mecanismo já evidenciado na doença de Alzheimer. Adicionalmente, também não se verificou existir algum benefício na administração de memantina em situações fisiológicas. Coletivamente, os resultados apontam para a existência de outro fenómeno responsável pela diminuição nos níveis de TrkB-FL encontrada no envelhecimento normal.

A cirurgia da catarata é um dos procedimentos cirúrgicos mais antigos e bem-sucedidos em toda a Medicina, tendo evoluído para um procedimento refrativo através da utilização da lente intraocular (LIO) tórica. Para a correção do astigmatismo corneano e a obtenção da acuidade visual e independência de óculos desejadas, é necessário a aquisição pré-operatória precisa de parâmetros biométricos oculares e o cálculo preciso do poder esférico e cilíndrico da LIO a implantar. A acuidade visual é afetada pelo astigmatismo residual pós-cirúrgico, sendo que uma das fontes de erro mais importantes, durante o cálculo das LIO tóricas, é não considerar o astigmatismo da superfície posterior da córnea. Não ter em consideração a sua potência, resulta em sobrecorreção em olhos com astigmatismo a favor da regra (WTR) e subcorreção em olhos com astigmatismo contra a regra (ATR). Os tomógrafos baseados em tecnologia LED (light-emitting diode) fornecem medidas da curvatura posterior da córnea e astigmatismo. Num estudo recente, medidas da curvatura posterior da córnea usando tomógrafos baseados em tecnologia LED para a medição da curvatura anterior combinado com tecnologia Purkinje para a medição da curvatura posterior mostraram melhores resultados do que os tomógrafos baseados em tecnologia Scheimpflug no cálculo de LIOs. Atendendo a que os nomogramas e modelos matemáticos disponíveis atualmente, que consideram o astigmatismo posterior da córnea, são baseados em dados de tomógrafos que usam tecnologia Scheimpflug, surgiu a necessidade de caracterizar o astigmatismo corneano total e posterior utilizando uma nova tecnologia, introduzida em 2014, com o objetivo de melhorar os nomogramas e modelos matemáticos existentes. Devido à precisão limitada das tecnologias atuais e à falta de um método de eleição para a avaliação do astigmatismo corneano e particularmente do astigmatismo posterior da córnea, o conhecimento de parâmetros biométricos normativos é essencial para o cálculo das LIOs.Para além disso, todos os estudos que avaliaram o astigmatismo total e posterior da córnea basearam-se em tecnologia Scheimpflug, não tendo estes parâmetros sido avaliados por tecnologia LED numa amostra significativa de olhos normais. O objetivo deste estudo descritivo é caracterizar o astigmatismo total e posterior da córnea numa amostra significativa de olhos normais usando um tomógrafo baseado em tecnologia LED - Cassini (i-Optics, The Hague, The Netherlands) e avaliar a comparabilidade dos resultados obtidos com os tomógrafos baseados em tecnologia Scheimpflug e outros, suportando a consideração do astigmatismo corneano total na correção precisa do astigmatismo na cirurgia da catarata, melhorando a preditibilidade da correção e otimizando a qualidade visual dos doentes e consequentemente, a independência de óculos e a sua satisfação. Através da caracterização precisa do astigmatismo corneano total e posterior com esta nova tecnologia, tem-se como objetivo futuro melhorar os nomogramas e os modelos matemáticos existentes, baseando-se estes em dados biométricos mais completos e precisos.

A vacina com Bacilo Calmette-Guérin (BCG) tem sido usada em todo o mundo para proteger contra a tuberculose durante um século. Existe evidência de esta vacina dar proteção não específica contra outras infeções, o que tem encorajado os investigadores a ponderar o seu uso na abordagem a pandemias. Nesta tese, efetuei uma revisão narrativa de todos os estudos Ecológicos e de Coorte-Retrospetiva com resultados sobre a eficácia da BCG na COVID-19 através de uma pesquisa nas Bases de Dados Eletrónicas PubMed e realizei um sumário dos ensaios clínicos que estão em curso para a comprovar disponíveis no website ClinicalTrials.Gov.

A Avaliação de Tecnologias de Saúde surgiu como uma ferramenta de apoio e fundamento à tomada de decisões, com o contributo de novas informações e conhecimentos para uma melhoria contínua quer do rigor dos processos de avaliação, quer da acessibilidade para o doente. Os desafios crescentes que advêm da inovação tecnológica traduzem-se numa necessidade cada vez maior de investimento em saúde e, em particular, em tecnologias de saúde. A Avaliação de Tecnologias de Saúde tem lugar em três momentos distintos: a avaliação da qualidade, segurança e eficácia da tecnologia; a avaliação da efetividade relativa da tecnologia face às alternativas para uma determinada indicação terapêutica e a sua demonstração de valor acrescentado, quer terapêutico, quer económico; e, por fim, o seu nível de equidade quanto à acessibilidade. A avaliação farmacoterapêutica de uma tecnologia consiste na avaliação de efetividade relativa face a um comparador, em que se pretende perceber se a terapêutica em análise apresenta um efeito benéfico significativo nos resultados em saúde relevantes, ou seja, se apresenta valor terapêutico acrescentado. Para situações em que existe demonstração técnico-científica da inovação terapêutica ou, pelo menos, da sua equivalência terapêutica, a tecnologia passa à fase seguinte, que precede a decisão de financiamento. Nesta fase, é feito um estudo de avaliação económica para avaliar o rácio custo-efetividade da tecnologia, que determinará a existência ou não de vantagem económica face às alternativas existentes no mercado já comparticipadas. Estes dois processos de avaliação são interdependentes e sucessivos, e são realizados segundo normas e orientações específicas de cada país. O estudo comparativo elaborado na presente monografia permite analisar as diferenças e semelhanças entre Portugal e outros dois países da Europa, a Alemanha e o Reino Unido, quanto aos seus sistemas de saúde e metodologias de Avaliação de Tecnologias de Saúde. Da mesma forma, é possível ilustrar o impacto das assimetrias no acesso ao medicamento.

A subset of cancers rely on telomerase-independent mechanisms to maintain their chromosome ends. The predominant "alternative lengthening of telomeres" pathway appears dependent on homology-directed repair (HDR) to maintain telomeric DNA. However, the molecular changes needed for cells to productively engage in telomeric HDR are poorly understood. To gain new insights into this transition, we monitored the state of telomeres during serial culture of fission yeast (Schizosaccharomyces pombe) lacking the telomerase recruitment factor Ccq1. Rad52 is loaded onto critically short telomeres shortly after germination despite continued telomere erosion, suggesting that recruitment of recombination factors is not sufficient to maintain telomeres in the absence of telomerase function. Instead, survivor formation coincides with the derepression of telomeric repeat-containing RNA (TERRA). In this context, degradation of TERRA associated with the telomere in the form of R-loops drives a severe growth crisis, ultimately leading to a novel type of survivor with linear chromosomes and altered cytological telomere characteristics, including the loss of the shelterin component Rap1 (but not the TRF1/TRF2 ortholog, Taz1) from the telomere. We demonstrate that deletion of Rap1 is protective in this context, preventing the growth crisis that is otherwise triggered by degradation of telomeric R-loops in survivors with linear chromosomes. These findings suggest that upregulation of telomere-engaged TERRA, or altered recruitment of shelterin components, can support telomerase-independent telomere maintenance.

Intracellular Plasmodium parasites develop inside a parasitophorous vacuole (PV), a specialised compartment enclosed by a membrane (PVM) that contains proteins of both host and parasite origin. Although exported protein 1 (EXP1) is one of the earliest described parasitic PVM proteins, its function throughout the Plasmodium life cycle remains insufficiently understood. Here, we show that whereas the N-terminus of Plasmodium berghei EXP1 (PbEXP1) is essential for parasite survival in the blood, parasites lacking PbEXP1's entire C-terminal (CT) domain replicate normally in the blood but cause less severe pathology than their wild-type counterparts. Moreover, truncation of PbEXP1's CT domain not only impairs parasite development in the mosquito but also abrogates PbEXP1 localization to the PVM of intrahepatic parasites, severely limiting their replication and preventing their egress into the blood. Our findings highlight the importance of EXP1 during the Plasmodium life cycle and identify this protein as a promising target for antiplasmodial intervention.

Searching for a more effective chemotherapy for the treatment of Human African trypanosomiasis, the disease caused by the parasite Trypanosoma brucei, and cancer, in the current work five new [PtII(L)(dppf)](PF6) compounds, with HL = 8-hydroxyquinoline derivatives and dppf = 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene, were synthesized and fully characterized. Crystal structures of three compounds were solved by XRD. The compounds displayed fairly good activity against bloodstream T. brucei, with IC50 values in the submicromolar range (IC50: 0.14-0.93 μM), and good selectivity towards the pathogen (SI: 11 - 48) with respect to mammalian macrophages (cell line J774). Coordination to the {Pt-dppf} moiety led, in most cases, to an enhancement of the activity in respect to the bioactive ligands (11 to 41 fold). Cytotoxicity was assessed against wildtype (A2780) and cisplatin-resistance (A2780cisR) ovarian cancer cell lines. Four [PtII(L)(dppf)](PF6) compounds were more active (IC50: 1.2-4.4 μM) than cisplatin (IC50: 26.0 μM) on A2780 cells and showed far superior activity than the reference drug against A2780cisR cells. Platinum levels in A2780 cells showed poor correlation between cellular uptake and the cytotoxic activity. All the complexes interacted with DNA and the most active ones induced reactive oxygen species (ROS) formation which suggested that the mechanism of action for these complexes may be mediated by oxidative stress and interaction with DNA that could act as a potential molecular target for this type of complexes. Some complexes of this series could be considered new hits for the development of prospective agents against trypanosomatid parasites and ovarian cancer.

Background and Purpose- The safety of IV r-tPA (intravenous tissue-type plasminogen activator) for acute ischemic stroke (AIS) treatment after recent myocardial infarction (MI) is still a matter of debate. We studied the safety of delivering IV r-tPA to AIS patients with a MI within the preceding 3 months. Methods- Retrospective review of consecutive AIS admitted to 2 tertiary university hospitals' and systematic literature review for AIS patients with history of MI in the previous 3 months. Patients were divided into 2 groups: treated or not treated with standard IV r-tPA dose for AIS. Cardiac complications (cardiac rupture/tamponade, intracardiac thrombus embolization, or life-threatening arrhythmias) were compared between groups and assessed by type of MI (non-ST-segment-elevation myocardial infarction [STEMI], or STEMI) and time elapsed between vascular events. Results- One hundred and two patients were included; 46 (45.1%) were derived from literature review. Median age (interquartile range) was 64 (53-75) years old, and 69 (67.6%) were men. Forty-seven (46.1%) received IV r-tPA. In the treated group, 25 (53.2%) and 23 (48.9%) patients had, respectively, concurrent AIS and MI and STEMI, in comparison with 12 (21.8%; P=0.002) and 36 (65.5%; P=0.110) patients in the nontreated. Four (8.5%) IV r-tPA-treated patients died from confirmed or presumed cardiac rupture/ tamponade, all with a STEMI in the week preceding stroke. This complication occurred in 1 (1.8%) patients in the nontreated group (P=0.178). There were no differences in thrombus embolization (1 [2.1%) versus 2 [3.6]; P=1.000) and life-threatening arrhythmias (3 [6.4%) versus 7 [12.7]; P=0.335). No non-STEMI patients receiving IV r-tPA had cardiac complications. Conclusions- In patients with AIS and recent or concurrent MI, MI type and the time elapsed between the 2 events should be taken into consideration when deciding to deliver IV r-tPA. Although recent non-STEMI or concurrent events seem safe, STEMI in the week preceding stroke should prompt caution. The low number of events and publication bias may have influenced our conclusions.

Esta investigação foi elaborada no âmbito do Mestrado em Educação, na área de Administração Educacional, e tratou do trabalho do diretor escolar de um Agrupamento de Escolas da cidade de Lisboa. O papel do diretor escolar tem sido alvo de diversos estudos, devido à importância que este cargo tem na gestão e coordenação estratégica da organização escolar; o objetivo do estudo foi compreender as ações e o perfil do diretor da escola no que se refere à promoção da relação escola-comunidade, por meio dos desafios e das soluções de suas ações. As percepções do diretor da escola sobre as políticas educacionais portuguesas também estiveram em foco, pois, desde os anos 1980, elas foram sinalizando um movimento educacional em direção a uma escola aberta à comunidade e mais democrática. Assim, foram analisadas as características de um gestor escolar e como ele é visto pelos atores locais, bem como o que pode ser entendido como uma comunidade educativa, que também emerge no contexto de fortalecimento da autonomia das escolas e que pode ser analisado pela regulação sociocomunitária. Foi analisado o funcionamento da relação escola-comunidade, visando desenvolver um projeto educativo favorável a toda a comunidade educativa: dos alunos aos parceiros fora da escola. Enquadrado na abordagem qualitativa, utilizando técnicas de entrevista, pesquisa arquivística e análise documental, em uma investigação próxima ao estudo de caso, percebeu-se que o diretor escolar é compreendido pelos atores locais como central na promoção da relação escola-comunidade; verificou-se que ele é reconhecido líder e que a escola está aberta à comunidade, na perspectiva dos entrevistados. A gestão escolar pôde, então, ser observada como um trabalho que possibilita que a escola seja vivenciada por seus atores enquanto comunidade educativa.

Frontotemporal Dementia (FTD) is preceded by a long period of subtle brain changes, occurring in the absence of overt cognitive symptoms, that need to be still fully characterized. Dynamic network analysis based on resting-state magnetic resonance imaging (rs-fMRI) is a potentially powerful tool for the study of preclinical FTD. In the present study, we employed a "chronnectome" approach (recurring, time-varying patterns of connectivity) to evaluate measures of dynamic connectivity in 472 at-risk FTD subjects from the Genetic Frontotemporal dementia research Initiative (GENFI) cohort. We considered 249 subjects with FTD-related pathogenetic mutations and 223 mutation non-carriers (HC). Dynamic connectivity was evaluated using independent component analysis and sliding-time window correlation to rs-fMRI data, and meta-state measures of global brain flexibility were extracted. Results show that presymptomatic FTD exhibits diminished dynamic fluidity, visiting less meta-states, shifting less often across them, and travelling through a narrowed meta-state distance, as compared to HC. Dynamic connectivity changes characterize preclinical FTD, arguing for the desynchronization of the inner fluctuations of the brain. These changes antedate clinical symptoms, and might represent an early signature of FTD to be used as a biomarker in clinical trials.

A administração por via subcutânea de biofármacos tem vindo a demonstrar ser uma alternativa significativa e rentável face à administração intravenosa no tratamento de vários grupos de doenças. Esta via de administração demonstrou ser segura, poupar tempo, reduzir custos e aumentar a satisfação dos doentes. No entanto, embora a via SC ofereça diversas vantagens, esta apresenta alguns obstáculos, principalmente quando é necessário desenvolver formulações proteicas que requeiram dosagem elevada (mg/kg) e com um volume de administração limitado. Além disso, o comportamento das soluções a altas concentrações de proteína pode diferir marcadamente daquele previsto com base na análise da mesma solução diluída, isto devido principalmente às interações proteína-proteína. Isso leva a alguns problemas de produção, estabilidade, análise e administração. Tendo tudo isto em conta, o objetivo deste trabalho de investigação é compreender melhor os desafios que estão inerentes à administração subcutânea de formulações de proteína altamente concentradas, quando e como acontecem. Utilizou-se a Albumina de soro bovina (BSA) como proteína modelo e foram preparadas e estudadas 16 soluções com diferentes concentrações de albumina (4, 5, 6, 8, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200 and 300 mg/mL) e com 2 valores de pH distintos (4,1 e 6,8). O parâmetro de interação (kD) e o índice de polidispersibilidade (PDI) foram obtidos a partir da técnica de espalhamento de luz dinâmico (DLS). Além disso, recorreu-se a estudos reológicos, tanto oscilatórios como rotacionais, para caraterizar as soluções concentradas de proteína quanto à sua viscoelasticidade. As soluções estudadas apresentaram estabilidade sem agregação de partículas para concentrações de BSA abaixo de 100 mg/mL, na presença de um agente tensioativo (Tween®20), o qual demonstrou ser um fator bastante importante. Para as soluções de BSA com concentração acima de 100mg/mL, não foi possível a sua caracterização pelo que há que desenvolver futuros estudos que incluam este intervalo de concentrações.

A Fibromialgia é uma síndrome que se caracteriza pela existência de dor crónica generalizada em concomitância com outros sintomas que diferem na frequência e intensidade, como hiperalgesia, distúrbios no sono, fadiga, disfunção cognitiva e ansiedade. É uma doença que se pode tornar incapacitante, com perdas importantes na qualidade de vida do indivíduo, na sua relação com a sociedade e também com implicações na sua vertente laboral. Estima-se que esta síndrome afete cerca de 2,7% da população mundial, maioritariamente mulheres. Embora a fisiopatologia da Fibromialgia ainda não esteja estabelecida, a maioria das hipóteses formuladas apontam para a existência de distúrbios tanto a nível do sistema nervoso central como no sistema nervoso periférico. O stress, fatores endócrinos e imunológicos também podem contribuir para o desenvolvimento desta condição. Os critérios de diagnóstico mais recentemente publicados indicam que a existência de um diagnóstico positivo para Fibromialgia é independente da existência de outras comorbilidades. Não havendo um biomarcador especifíco para o seu diagnóstico, este faz-se através da existência de sintomas por mais de 3 meses consecutivos, com a existência de dor generalizada e por avaliação de escalas de dor e de severidade de sintomas. O tratamento preconizado e recomendado passa por adoção de estratégias não farmacológicas numa primeira instância, como exercício físico e alongamentos. Caso o clínico considere que algum dos sintomas mais incapacitantes pode ser controlado através de estratégias farmacológicas, os fármacos incluídos nas guidelines são a Duloxetina, Milnacipram, Amitripltilina, Pregabalina, Tramadol e Ciclobenzaprina. As estratégias nutricionais parecem ter potencialidades para uma possível aplicação clínica na gestão da síndrome mas em 2016, data da última revisão das guidelines, estas abordagens não estavam incluídas. A evidência científica gerada nos últimos anos mostra que a manutenção de um peso apropriado para a estrutura de cada indivíduo (avaliado a partir do índice de massa corporal) através da adoção de hábitos alimentares mais estruturados e com abordagens iniciais hipocalóricas pode ajudar a diminuir alguns sintomas reportados, como a dor. Na mesma linha, a evicção de alguns grupos alimentares, como a restrição em FODMAPs, pode também ajudar a melhorias no bem-estar geral.

Com o aumento do número de estudantes chineses de Português como Língua Segunda (PL2) que fazem intercâmbio em Portugal e no Brasil é necessário fazer um estudo que nos dê uma melhor compreensão da aprendizagem da Língua Segunda (L2) dos aprendentes no estudo no exterior. Em conformidade com Gardner e Norton, a Motivação e o Investimento são fatores importantes neste processo da aprendizagem de L2 na sociedade da língua-alvo. Segundo Gardner (2005), a motivação decide se sim, ou se não, o aprendente participa no contexto informal. Como a participação no contexto informal é muito relevante para a aprendizagem da língua na sociedade da língua-alvo, este estudo incide sobre a Motivação da aprendizagem de PL2 dos aprendentes chineses. Para complementar o conceito psicológico de Motivação de Gardner na área de Second Language Acquisition (SLA), Norton apresenta o conceito sociológico de Investimento. Conforme Norton e Toohey (2011), um aprendente pode ter alto nível de motivação, mas investe pouco na prática de aprendizagem da língua pela influência da sua identidade e relação interpessoal de poder na sociedade-alvo, o que diferem nos contextos de Língua Estrangeira e Língua Segunda. Em vista disso, esta pesquisa foca-se também no Investimento na aprendizagem de L2 dos aprendentes. Com recurso ao método qualitativo, investigam-se as narrativas dos participantes, pretende-se assim que os aprendentes, os professores e os pesquisadores compreendam melhor a Motivação e o Investimento na aprendizagem da língua portuguesa dos aprendentes chineses nos contextos sociais, em Lisboa e Aveiro, em Portugal, e em Porto Alegre, no Brasil.